Dados de acompanhamento de longo prazo para ibrutinibe + venetoclax em pacientes com leucemia linfocítica crônica R/R foram apresentados no ASH 2020

Ibrutinibe associado ao venetoclax é estudado como uma estratégia de erradicar doença detectável na LLC 

Dados de acompanhamento de longo prazo do estudo fase II Blood Cancer UK TAP CLARITY para leucemia linfocítica crônica (LLC) recidivada ou refratária (R/R) foram apresentados no 62º Congresso Anual da ASH. O trabalho combinou ibrutinibe (IBR) com venetoclax (VEN) a fim de erradicar doença detectável, com um plano de interrupção precoce da terapia, se houvesse doença residual mensurável (DRM) < 0,01% (DRM4) alcançada no sangue periférico (SP) e medula óssea (MO). 

Após dois meses de IBR, VEN foi adicionado inicialmente em uma dose diária de 10mg ou 20mg/dia, aumentando semanalmente para uma dose final de 400mg/dia. LLC DRM foi quantificada usando citometria de fluxo padrão ERIC > 6 cores (limite de detecção 10-5/0,001%). Amostras de SP e MO emparelhadas foram avaliadas nos meses 8, 14, 26 e amostras de SP longitudinais foram tomadas em vários pontos de tempo. 

Cinquenta e quatro pacientes foram recrutados de maio de 2016 a novembro de 2017, com média de uma terapia anterior realizada. Do total, 20% tinham del(17p); 25% del(11q); e 75% tinham IGVH não mutado. Quatro pacientes interromperam o tratamento devido a eventos adversos relacionados ao ibrutinibe nas primeiras 8 semanas antes do início do VEM. Dessa forma, um total de 50 pacientes receberam a combinação de IBR e VEN. A interrupção da terapia foi indicada após a confirmação de uma resposta completa (RC) de acordo com os critérios do iwCLL2008 e redução de DRM < 10-4 células de LLC no SP e na MO (DRM4). 

DRM4 no mês 8 indicava suspensão de IBR e VEN no mês 14. DRM4 no SP e na MO no mês 14 e/ou mês 26 indicava descontinuação de IBR e VEN no mês 26. DRM detectável no mês 26 indicava parar apenas VEN e continuar IBR até progressão de doença ou toxicidade. O protocolo do ensaio foi alterado posteriormente em janeiro de 2019 para permitir que os pacientes que não haviam obtido um DRM4 no mês 26 tivessem 12 meses extras de VEN além de IBR. 

Dos 50 pacientes avaliáveis ​​recrutados, 23 interromperam ambos os tratamentos no mês 38 ou antes, a maioria devido ao alcance da DRM4 (17/23). Do total, portanto, 27 ainda estavam recebendo pelo menos um tratamento do ensaio neste momento, com dados de resposta no mês 38 pendentes para 11 pacientes. Dos 27 avaliáveis ​​em tratamento, a taxa de resposta geral (TRG), composta por 10 pacientes com RC e 3 com RCi (resposta completa, porém recuperação hematológica incompleta), foi de 81% versus 91% nos 36 pacientes que receberam pelo menos um tratamento do ensaio no mês M26, respectivamente. Um paciente adicional interrompeu o tratamento devido à negatividade da DRM após o mês 38. Dos 18 pacientes que suspenderam devido à negatividade da DRM, 14 continuam a ter DRM < 0,01%. 

No geral, as respostas de DRM continuaram a melhorar após o primeiro ano de tratamento combinado com 24/50 (48%) pacientes atingindo DRM4 na MO no mês 26 em comparação com 20/50 (40%) no mês 14. Após 4 meses de combinação, o log mediano de depleção LLC foi de 2,9 aos que alcançaram DRM < 0,01% no mês 26 versus 1,4 daqueles com DRM ≥ 0,01% no mês 26.  

Depleção da doença do mês 4 ao mês 8 foi mais lento em todos os grupos, com um log mediano de depleção de CLL de 1,1 para os que alcançaram DRM < 0,01% versus 0,7 àqueles com DRM ≥ 0,01% no mês 26, respectivamente. Após o mês 8 (6 meses de IBR + VEN combinados), os pacientes com DRM ≥ 0,01% tipicamente apresentaram depleção < 0,5log/ano subsequentemente. De 20 pacientes avaliáveis ​​com DRM < 0,01% no mês 38, a depleção de DRM já havia sido alcançada aos 6 meses da combinação IBR + VEN em 7/20 (35%), aos 12 meses em 14/20 (70%), e aos 24 meses em 18/20 (90%). 

Os autores concluem que após 38 meses, a resposta de IBR + VEN foi mantida apesar da descontinuação planejada da terapia em pacientes com DRM negativa. A taxa inicial de depleção da doença (durante os primeiros 2 meses de exposição combinada de IBR + VEN) é altamente preditiva de resposta de longo prazo à combinação IBR + VEN em LLC R/R. Pacientes que não apresentam eliminação rápida da doença e têm DRM persistente após 12 meses da combinação IBR + VEN geralmente têm níveis de doença estáveis ​​ou em diminuição lenta semelhantes aos observados na monoterapia com IBR. 

Referência: 

Munir T, et al. Continued Long Term Responses to Ibrutinib + Venetoclax Treatment for Relapsed/Refractory CLL in the Blood Cancer UK TAP Clarity Trial. Abstract 124. Presented at: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020.  

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