Dados de sobrevida global de palbociclibe no tratamento em 1° linha de câncer de mama RH+ HER2-

Os desfechos do estudo PALOMA-2 demostraram um benefício de SG numericamente mais longa, mas não significativa estatisticamente, do tratamento com palbociclibe + letrozol em comparação com placebo + letrozol. Entretanto, dados de mundo real demonstraram um benefício significativo de SG em pacientes tratados com palbociclibe associado com inibidor de aromatase vs. inibidor de aromatase isolado

O câncer de mama receptor de hormônio positivo/receptor de fator de crescimento epidérmico humano 2 negativo (HR+/HER2-) é o subtipo molecular mais comum, representando 58% de todos os cânceres de mama. As diretrizes do National Comprehensive Cancer Network recomendam um inibidor da quinase dependente de ciclina 4/6 (iCDK4/6) mais terapia endócrina como terapia de primeira linha para pacientes com CMM HR+/HER2-. 

Palbociclibe é um iCDK4/6, e atualmente, é aprovado em combinação com terapia endócrina (TE) para o tratamento de pacientes com câncer de mama avançado HR+/HER2-. A aprovação do uso do palbociclibe foi com base no estudo randomizado de fase II PALOMA-1, que demonstrou os dados de segurança e eficácia do tratamento em mulheres pós menopausa com câncer de mama avançado HR+/HER2-. 

A partir disso, o estudo de mundo real, P-REALITY X, comparou a sobrevida global (SG) de pacientes com câncer de mama metastático HR+/HER2- que receberam como tratamento de primeira linha palbociclibe associado com inibidor de aromatase (IA) versus IA sozinho. O estudo avaliou registros de saúde eletrônicos do banco de dados Flatiron Health Analytic, que atualmente contém dados de mais de 3 milhões de registros de pacientes de mais de 280 centros comunitários de tratamento de câncer e 7 grandes centros acadêmicos de câncer nos Estados Unidos. No total, 2.888 pacientes iniciaram o tratamento entre 3 de fevereiro de 2015 e 31 de março de 2020, com potencial ≥6 meses de acompanhamento (data limite, 30 de setembro de 2020). 

Os avaliadores encontraram que dos pacientes elegíveis (1324 tratados com palbociclibe + AI e 1564 com AI), a idade mediana foi de 70,0 anos; 67,8% eram brancos; 34,8% tinham câncer de mama metastático de novo; 29,4% tinham envolvimento pulmonar ou hepático; 38,7% tinham doença óssea apenas. 

A SG mediana dos pacientes do braço palbociclibe + AI vs. AI foi de 53,4 (IC 95% 48,7 – 58,6) vs. 40,4 (IC 95% 36,3 – 44,9) meses (HR 0,67; IC95% 0,60 – 0,76; p< 0,0001), respectivamente. Após ponderação de tratamento de probabilidade inversa estabilizada (sIPTW), uma técnica estatística utilizada para balancear as características dos pacientes, a SG mediana foi de 49,1 meses (IC 95% 45,2 – 57,7) para palbociclibe + AI vs. 43,2 meses (IC 95% 37,6 – 48,0) para IA (HR 0,76; IC 95% 0,65 – 0,87, p< 0,0001).  

No cenário dos ensaios clínicos randomizados, o PALOMA-2, um estudo randomizado, duplo-cego, de fase III foi projetado para confirmar os achados do PALOMA-1 e para avaliar, em uma coorte maior de pacientes, a segurança e eficácia de palbociclibe (PAL) mais letrozol (LET) como terapia de primeira linha para mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado HR+/HER2-. 

O desfecho primário desse estudo confirmou uma melhora clínica e estatisticamente significativa da mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) quando combinado PAL com LET em comparação com LET mais placebo (PB) (mediana de SLP: 27,6 vs. 14,5 meses; HR 0,56; IC 95%, 0,46-0,69; P <0,0001). Ademais, no momento da análise final da SLP os dados de sobrevida global (SG) não estavam maduros. 

Neste sentido, durante a Reunião Anual da ASCO de 2022, R. S. Finn trouxe os dados atualizados de SG do estudo PALOMA-2. O ensaio clínico contou com a participação de 666 mulheres na pós-menopausa com CM avançado HR+/HER2- que não haviam recebido terapia sistêmica prévia para doença avançada. As pacientes foram randomizadas 2:1 para receberem PAL mais LET ou PBO mais LET. Por desenho de estudo, seriam necessários 390 eventos de SG para alcançar um poder de 80% e detectar uma taxa de risco (HR) < 0,74 em um nível de significância de 0,025 (1 lado) usando um teste estratificado de log-rank.  

No corte de dados, que ocorreu em novembro de 2021, após um seguimento mediano de 90 meses (7,5 anos), 43 pacientes (10%) permaneceram em tratamento com a combinação de PAL+LET, enquanto apenas 5 pacientes (2%) permaneciam em tratamento com PBO+LET. Com 405 mortes, a SG mediana foi de 53,9 meses (IC95% 49,8 – 60,8) no braço PAL+LET e 51,2 meses (43,7 –58,9) no braço PBO+LET (HR 0,956; IC95% 0,777 – 1,177; P = 0,3378).  

Tendo em vista esses dados, é importante levar em consideração que esta análise de SG incluiu uma grande proporção de pacientes com dados de sobrevida ausentes, ou seja, pacientes que retiraram o consentimento ou perderam o acompanhamento. Estes pacientes foram censurados, isto é, foram considerados supostamente vivos no momento da análise: 13% no braço de tratamento versus 21% no braço de controle.  

Uma análise de sensibilidade post-hoc excluindo os pacientes não disponíveis resultou em uma SG mediana de 51,6 meses (IC95% 46,9 – 57,1) com PAL+LET e 44,6 meses (IC95% 37,0 – 52,3) com PBO+LET (HR 0,869; IC95%, 0,706 – 1,069). Estes dados reiteram que há uma interpretação limitada dos dados de SG devido à grande quantidade, além de desproporcional, de pacientes com dados censurados, 

Na análise pré-especificada combinada dos dados do PALOMA-1 e PALOMA-2 do subgrupo de pacientes com intervalo livre de doença maior que 12 meses, a SG mediana (IC 95%) foi de 64,0 meses (49,2-73,4) no braço PAL + LET (N=204) e 44,6 meses (37,0-53,2) no braço PBO + LET(N= 123) (HR estratificado = 0,736; IC 95%, 0,551-0,982). 

Os autores do trabalho concluíram que o estudo PALOMA-2 atingiu seu desfecho primário de melhorar a SLP, mas não o desfecho secundário de SG. Os pacientes que receberam palbociclibe + LET tiveram SG numericamente mais longos em comparação com placebo + LET, mas os resultados não foram estatisticamente significativos. Entretanto, levando em consideração os dados do estudo P-REALITY X, que é, até o momento, o maior em termos de avaliação da eficácia comparativa do mundo real, há um benefício significativamente associado à sobrevida global prolongada em pacientes tratados com palbociclibe + IA versus IA isolada. Em conjunto, estes dados apoiam  palbociclibe mais IA como tratamento de primeira linha padrão para pacientes com câncer de mama metastático HR+/HER2.  

Referência:  

1. Abstract 169P – H. S. Rugo, et al. Overall survival with first-line palbociclib plus an aromatase inhibitor (AI) vs AI in metastatic breast cancer: A large real-world database analysis. Annals of Oncology, Volume 33, Supplement 3, 2022, Page S202, ISSN 0923-7534, https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.03.188. 
2. Abstract LBA1003 – Richard S. Finn et al. Overall survival (OS) with first-line palbociclib plus letrozole (PAL+LET) versus placebo plus letrozole (PBO+LET) in women with estrogen receptor–positive/human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer (ER+/HER2− ABC): Analyses from PALOMA-2.  J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 17; abstr LBA1003) ASCO 2022 Annual Metting.  
3. Richard S. Finn, et al., Long-Term Pooled Safety Analysis of Palbociclib in Combination with Endocrine Therapy for Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Updated Analysis with up to 5 Years of Follow-Up. Oncologist. 2021 May;26(5):e749-e755. doi: 10.1002/onco.13684. Epub 2021 Mar 10. PMID: 33486783; PMCID: PMC8100571. 
4. Reinert T. et al. Estimation of the Number of Brazilian Women Living With Metastatic Breast Cancer. JCO Glob Oncol. 2020; 6: JGO.19.00404. 

Apoio educacional:

Material destinado a profissionais habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos. Proibido o compartilhamento com terceiros. PP-IBR-BRA-0875 – Jun/2022