Dados finais de sobrevida global do KEYNOTE 177 para câncer colorretal metastático MSI-H/dMMR

Pembrolizumabe versus quimioterapia apresentou melhora de sobrevida livre de progressão na segunda análise provisória em pacientes com o tumor. O estudo continuou até a análise final de sobrevida global (SG), planejada após 190 eventos de SG ou 12 meses após a segunda análise provisória  

Os resultados da análise final de sobrevida global (SG) do KEYNOTE-177 (NCT02563002), foram apresentados durante o Congresso Mundial da ASCO 2021. O estudo de fase III, aberto e randomizado, comparou pembrolizumabe versus quimioterapia como primeira linha de tratamento em pacientes com câncer colorretal metastático (mCCR) cujos tumores apresentavam deficiência de enzimas de reparo (dMMR) ou instabilidade de microssatélites (MSI-H).  

Um total de 307 pacientes com mCCR MSI-H/dMMR e ECOG 0 ou 1 foram randomizados 1:1 para pembrolizumabe 200mg a cada três semanas por até dois anos ou a escolha do investigador (mFOLFOX6 ou FOLFIRI a cada duas semanas ± bevacizumabe ou cetuximabe). O tratamento continuou até progressão de doença, toxicidade inaceitável, decisão do paciente ou investigador de retirar, ou conclusão de 35 ciclos (apenas no braço da imunoterapia). Os pacientes alocados no braço da quimioterapia poderiam realizar crossover após a confirmação da progressão da doença para receber pembrolizumabe por até 35 ciclos. Os desfechos primários foram SG e SLP (RECIST v1.1, revisão central). Os desfechos secundários incluíram TRO, duração da resposta (DDR) (RECIST v1.1, revisão central) e segurança. Para significância de SG, o valor de p teve que atender a um α pré-especificado de 0,0246 (unilateral). Análises de sensibilidade para ajustar o efeito cruzado foram realizadas. O corte de dados para a análise final foi em 19 de fevereiro de 2021. 

Resultados: 

O acompanhamento médio do estudo foi de 44,5 meses com pembrolizumabe versus 44,4 meses com quimioterapia. 56 (36%) participantes cruzaram de quimioterapia para pembrolizumabe, com 37 recebendo terapias anti-PD-1/PD-L1 fora do estudo (60% de taxa de cruzamento eficaz na população ITT).  

O hazard ratio (HR) para SG favoreceu pembrolizumabe versus quimioterapia com uma tendência na redução no risco de morte (HR 0,74; IC 95% 0,53-1,03; P = 0,0359; mediana não alcançada [NR] vs 36,7 meses); entretanto, a diferença não atingiu significância estatística.  

Na análise final, a mediana de SLP foi de 16,5 versus 8,2 meses (HR 0,59; IC 95% 0,45 – 0,79), mas não foi testada formalmente por plano de análise. A TRO confirmada foi de 45,1% (20 respostas completas e 49 respostas parciais) versus 33,1% (6 respostas completas e 45 respostas parciais). A mediana da DDR não foi alcançada versus 10,6 meses, respectivamente.  

Os eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAEs) ocorreram em 79,7% versus 98,6% dos pacientes; sendo que em 21,6% versus 66,4% desenvolveram eventos grau ≥3, respectivamente. 

Os autores concluem que, como terapia de 1ª linha para pacientes com MSI-H/dMMR mCCR, pembrolizumabe versus quimioterapia fornece uma mediana de SLP estatisticamente superior com menos eventos adversos, e está associado a uma tendência na redução de mortalidade que não atingiu significância estatística, provavelmente devido à alta taxa de crossover de quimioterapia para terapias anti-PD1/PD-L1.  

Referências:  

1. Andre T, et al. Final overall survival for the phase III KN177 study: Pembrolizumab versus chemotherapy in microsatellite instability-high/mismatch repair deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15;  abstr 3500). DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.3500.