Degradadores seletivos de receptores de andrógeno podem fornecer uma futura opção terapêutica para mulheres com câncer de mama triplo-negativo de subtipo LAR

O câncer de mama triplo-negativo é um tumor agressivo com sobrevida global inferior em relação a outros tipos de malignidades da mama. Dos 6 subtipos de TNBC classificados molecularmente, cerca de 10 a 20% destes pertencem ao subtipo com expressão do receptor luminal de andrógeno (LAR)

Nesta primeira semana do American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2021, foi apresentado um estudo pré-clínico que avaliou a ação dos SARDs (potent selective androgen receptor degraders), que podem fornecer uma nova abordagem terapêutica para o tratamento do câncer de mama triplo-negativo (TNBC) de subtipo LAR.

Sabe-se que em modelos pré-clínicos e em ensaios clínicos para câncer de próstata avançado, a enzalutamida e a bicalutamida (antagonistas competitivos dos RLAs) foram eficazes em inibir e degradar o RA, levando os pesquisadores à hipótese de que a inibição dos RLA poderia ter um efeito positivo também no tratamento do TNBC.

Western blots, ensaios de proliferação de linhagem celular e análises de expressão gênica foram realizados para avaliar novos SARDs. Linhagens celulares de TNBC com presença de RLA e xenoenxertos derivados de pacientes foram utilizados para avaliação in vivo dos SARDs em murinos.

Resultados

Western blot para RA em células RLA MDA-MB-453 demonstrou que houve degradação da proteína de RA pelos SARDs em baixas concentrações micromolares. Estudos de expressão gênica mostraram uma inibição completa da transcrição do gene de RA induzida pelos SARDs. Além disso, a proliferação de células MDA-MB-453 induzida por andrógeno também foi inibida pelos SARDs.

As células MDA-MB-453 implantadas no subcutâneo de murinos fêmeas com imunodeficiência combinada grave cresceram robustamente para 100-300 mm3 em 15 a 20 dias. O tratamento com os SARDs nos murinos com tumor apresentou inibição ou regressão completa do câncer.

Os autores concluem que esses resultados apoiam os achados de que o RA é o indutor de crescimento das células MDA-MB-453 e do tumor. Os SARDs, com seu mecanismo de ação exclusivo, podem fornecer uma nova opção terapêutica para mulheres afetadas pelo subtipo LAR de TNBC.

Referências:
Asemota S, et al. Selective androgen receptor degraders for the treatment of androgen receptor-positive, triple-negative breast cancer. Abstract: 1235. AACR Annual Meeting. 2021.

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