Denosumabe: anti-RANKL como ferramenta para prevenção de comorbidades e metástase óssea
Dada a alta taxa de metástase óssea em tumores específicos, o bloqueio de anti-RANKL é uma importante ferramenta de supressão da reabsorção óssea, podendo ser um aliado na prevenção de metástases e até mesmo potencial antineoplásico.¹-³
A metástase óssea é mais frequentemente observada em neoplasias específicas, como mama, próstata, pulmão, rim e em mieloma múltiplo. Essa evolução clínica leva a diversas morbidades esqueléticas como fratura patológica e dor óssea, que demandam esforços clínicos mediante radioterapia ou cirurgia no intuito de se prevenir ou reparar a fratura¹. O estabelecimento de metástase óssea, tem como grande expoente, o balanço entre osteoblastos, responsáveis pela manutenção e crescimento ósseo, e osteoclastos, envolvidos na reabsorção óssea. Este último tipo celular tem sua atividade de reabsorção mediante ligação da molécula RANKL ao receptor de membrana RANK, capaz de ser produzida ou estimulada por células tumorais, sustentando tanto diferenciação quanto proliferação de osteoclastos, favorecendo lise óssea no sítio tumoral e consequente crescimento metastático².
Dado o envolvimento de RANKL na homeostase óssea, o denosumabe trata-se de um anticorpo monoclonal capaz de bloquear especificamente e com alta afinidade o RANKL levando à supressão da formação, função e sobrevivência de osteoclastos, reduzindo a reabsorção óssea³. Estudos clínicos têm avaliado, portanto, como esse fármaco poderia auxiliar de forma a reduzir morbilidade esquelética e prevenir metástase óssea.
Publicado em 2020 no The Lancet, o estudo de fase III, multicêntrico e randomizado, D-CARE⁴, avaliou a viabilidade de se inserir denosumabe no esquema padrão de tratamento (terapia sistêmica adjuvante ou neoadjuvante) em câncer de mama estadiamentos II e III com risco moderado de recorrência. Como endpoint primário, após 5 anos de follow-up, a sobrevida livre de metástase óssea não demonstrou diferença significativa entre o grupo Denosumabe (n=2256) versus o grupo placebo (n=2253) de modo que, ainda que pré-clinicamente haja evidências que suportem uso preventivo de denosumabe em câncer de mama, o estudo não denotou o benefício clínico de denosumabe (HR= 0,97; IC 95%: 0,82–1,14; p=0,70) na população de mulheres com câncer de mama inicial de alto risco, apesar de bom perfil de tolerância e segurança⁴.
Em mieloma múltiplo, a interação de células do mieloma com o microambiente da medula óssea, leva ao desbalanço entre osteoclastos e osteoblastos, favorecendo reabsorção óssea e estabelecendo as comorbidades esqueléticas. Recomenda-se em guidelines internacionais que conjuntamente à terapia antineoplásica, seja iniciada terapia-alvo óssea, mesmo sem indicativos de osteólise, como maneira preventiva. No estudo clínico (NCT01345019) aponta que dentre essas terapias com alvo ósseo, o denosumabe aumentou em 10,7 meses a sobrevida livre de progressão quando comparado ao ácido zoledrônico (bifosfonato), sugestionando potencial anti-mieloma, além do esperado efeito osteo protetor. Esse achado foi confirmado no estudo NCT01345019, principalmente em pacientes em transplante autólogo de células tronco, recebendo triplet a base de inibidor de proteassoma, mais o denosumabe (HR= 0.65; 95% CI: 0,49-0,85; p=0,002)⁵.
Por fim, ainda em andamento, o estudo clínico de fase III, randomizado, duplo-cego NCT04812509 avalia a segurança e eficácia do biossimilar de denosumabe MW032 (anti-RANKL) e do denosumabe no tratamento de pacientes com metástase óssea de tumores sólidos (n ~706). O regime de tratamento é semelhante ao denosumabe, sendo administrado uma dose subcutânea de 120mg (1.7 ml) a cada 4 semanas por um período total de 13 semanas. O ensaio foi encerrado em fevereiro de 2022 e ainda são aguardadas as análises iniciais referentes a esse estudo⁶. Sendo o RANKL uma molécula crucial no processo de lise óssea, favorecendo quadros metastático, estudos clínicos como esse, em maior diversidade tumoral, são necessários para compreender benefício preventivo e potencial antineoplásico em outros contextos oncológicos.
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XGEVA® (denosumabe). INDICAÇÕES: Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto (ERE) em pacientes com mieloma múltiplo e metástase óssea de tumores sólidos, tratamento de hipercalcemia associada à malignidade (HCM) refratária a bisfosfonato intravenoso e tratamento de adolescentes esqueleticamente maduros e adultos com tumor de células gigantes (TCG) do osso que é irressecável ou onde a ressecção cirúrgica pode resultar em morbidade grave. CONTRAINDICAÇÕES: pacientes que apresentam hipersensibilidade clinicamente significativa a qualquer componente de XGEVA. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: Pode causar hipocalcemia sintomática grave e casos fatais foram relatados. Pacientes tratados com denosumabe, a incidência de osteonecrose de mandíbula (ONM) foi maior com a exposição mais longa. Higiene oral insatisfatória, procedimentos dentários, tratamento com medicação antiangiogênica, infecção local nas gengivas ou oral foram fatores de risco para ONM nos pacientes que receberam XGEVA. Fraturas femorais atípicas foram relatadas em pacientes recebendo XGEVA. Os pacientes devem ser orientados a relatar o aparecimento de novas dores ou dores incomuns. Hipercalcemia após a descontinuação do tratamento em pacientes com TCG do osso e em pacientes com esqueletos em crescimento. Fraturas Vertebrais Múltiplas (MFV) após a descontinuação do tratamento. Os pacientes tratados com XGEVA não devem receber PROLIA. Não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou do cirurgião-dentista. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Não se realizou nenhum estudo formal sobre interação medicamentosa com XGEVA. POSOLOGIA: ERE: A dose recomendada injeção subcutânea (SC) na coxa, abdome ou braço de 120 mg 1x/4 semanas. HCM: A dose recomendada é 120 mg, administrados como injeção SC 1x/4 semanas com doses adicionais de 120 mg nos dias 8 e 15 do primeiro mês de terapia. TCG do osso: dose SC de 120 mg 1x/4 semanas com uma dose de reforço de 120 mg nos dias 8 e 15 do tratamento. Os pacientes devem receber suplementos de cálcio e vitamina D durante o tratamento. Não se deve utilizar a solução se estiver turva ou descolorida. Não agite. Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos. A segurança e a eficácia de XGEVA não foram estabelecidas em pacientes pediátricos que não os pacientes pediátricos esqueleticamente maduros (com idades de 12 a 17 anos) com tumor de células gigantes do osso. Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos. Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal (IR), monitorar os níveis de cálcio e a absorção adequada de cálcio e vitamina D em pacientes com IR grave ou que estão em diálise. REAÇÕES ADVERSAS: Muito comuns: hipocalcemia, dispneia, dor musculoesquelética. Comuns: hipofosfatemia, diminuição do apetite, ONM, artralgia, mialgia, dores ósseas, na coluna, na mandíbula, nas extremidades, fadiga, astenia, pirexia, náusea, diarreia, constipação, vômito, aumento na creatinina sérica, cefaleia, anemia e alopecia. Incomuns: hipercalcemia após descontinuação do tratamento em pacientes com tumor ósseo de células gigantes, fratura femoral atípica, erupção liquenóides medicamentosa. Raras: hipersensibilidade ao fármaco, hipercalcemia após a descontinuação do tratamento em pacientes com esqueleto em crescimento, fraturas vertebrais múltiplas após a descontinuação do tratamento. Há relatos de hipocalcemia sintomática grave, incluindo casos fatais. Hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas. Foi relatada dor musculoesquelética, incluindo casos graves. MS 1.0244.0014. Venda sob prescrição médica. AO PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. Distribuição exclusiva à classe médica. (MB-XGE-05-2).
Referência:
1. Coleman RE, Croucher PI, Padhani AR, Clézardin P, Chow E, Fallon M, et al. Bone metastases. Vol. 6, Nature Reviews Disease Primers. Nature Research; 2020.
2. Ming J, Cronin SJF, Penninger JM. Targeting the RANKL/RANK/OPG Axis for Cancer Therapy. Vol. 10, Frontiers in Oncology. Frontiers Media S.A.; 2020
3. Rizzoli R, Yasothan U, Kirkpatrick P. Denosumab. Vol. 9, Nature Reviews Drug Discovery. 2010. p. 591–2.
4. Coleman R, Finkelstein DM, Barrios C, Martin M, Iwata H, Hegg R, et al. Adjuvant denosumab in early breast cancer (D-CARE): an international, multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 Jan 1;21(1):60–72.
5. Terpos E, Raje N, Croucher P, Garcia-Sanz R, Leleu X, Pasteiner W, et al. Denosumab compared with zoledronic acid on PFS in multiple myeloma: Exploratory results of an international phase 3 study. Blood Adv. 2021 Feb 9;5(3):725–36.
6. Mabwell (Shanghai) Bioscience Co., Ltd. Efficacy and Safety of MW032 and Xgeva® in Subjects With Bone Metastases From Solid Tumors. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04812509. Acessado em 26 de fevereiro de 2024.
