Desenvolvimento de uma plataforma de enriquecimento de metiloma em todo o genoma para detecção precoce de vários cânceres (MCED)

Plataforma de enriquecimento de metiloma em todo o genoma para MCED pode detectar 12 tipos de câncer, incluindo cânceres em estágio inicial, de acordo com dados de um estudo retrospectivo 

Apesar do câncer ser a segunda principal causa de morte em todo o mundo, muitos tipos de câncer não têm programas de rastreamento e muitas pessoas com alto risco de desenvolver câncer não seguem o regime de rastreamento médico recomendado devido à natureza dos testes de rastreamento disponíveis e outros desafios de conformidade. A análise de sinais relacionados ao câncer usando fluidos biológicos – uma biópsia líquida – gerou grande interesse na última década. As biópsias líquidas podem identificar uma ampla gama de características biomoleculares e têm o potencial de fornecer uma indicação do estado da doença. Os testes de triagem de detecção precoce de múltiplos cânceres (MCED) são projetados para detectar quantidades mínimas de DNA tumoral circulante e biomarcadores de proteínas no sangue de pessoas assintomáticas por até cinquenta tipos diferentes de tumores. 

Os testes MCED são um grande avanço na detecção de alguns tipos de tumor. Entretanto, a detecção de doenças em estágio inicial e tipos de câncer que liberam pequenas quantidade de DNA livre no sangue ainda é um desafio. Hoje já se sabe que a metilação aberrante do DNA é um fator chave para o desenvolvimento do câncer. Existem diferentes padrões de metilação entre células cancerígenas e não cancerígenas. Além disso, existem padrões de metilação compartilhados entre os tipos de câncer, bem como regiões metiladas diferencialmente que são específicas do tecido. Visando essa característica específica que Ben Ho Park e colaboradores estão desenvolvendo uma nova plataforma de enriquecimento de metiloma em todo o genoma que captura moléculas de DNA livres de células metiladas (cfDNA) circulante na corrente sanguínea sem tratamento químico ou enzimático, permitindo o sequenciamento de todo o metiloma sem a necessidade de sequenciar todo o genoma, portanto tornando-o econômico e preservando a qualidade do cfDNA. Os dados de um estudo caso-controle retrospectivo avaliando o desempenho desta plataforma foram recentemente apresentados durante a Reunião Anual da American Associantion For Cancer Research – AACR 2023. 

 Os autores conduziram um estudo de caso-controle retrospectivo para avaliar a capacidade dessa plataforma de detectar 12 tipos de câncer em uma coorte de aproximadamente 4.000 pessoas que incluía indivíduos com câncer recém-diagnosticado, sem tratamento prévio e controles não cancerosos pareados por idade e sexo. Aproximadamente 50% dos casos de câncer eram em estágio inicial (estágios I e II). As amostras foram analisadas com uma plataforma de enriquecimento de metilação de DNA em todo o genoma, livre de bissulfito e não degradativa, usando cfDNA isolado do plasma. As amostras foram divididas em conjuntos distintos para treinar e testar um classificador de aprendizado de máquina que consiste em regiões metiladas diferencialmente para distinguir casos de controles. O treinamento inicial em 1.536 amostras em 8 tipos de câncer foi apresentado na reunião (100 iterações de divisões aleatórias (80:20) para validação cruzada). O desempenho foi avaliado por uma medida chamada área sob a curva (AUC), que estimou com que precisão o teste foi capaz de diferenciar câncer de não câncer, com uma pontuação de 1 representando discriminação perfeita. 

Neste estudo de desenvolvimento inicial, o teste pode detectar câncer com uma AUC de 0,94 (IC95% 0,93 – 0,96) para todos os tipos e estágios de câncer, com AUCs para tipos de câncer individuais variando de 0,91 a 0,97. Notavelmente, o desempenho da plataforma MCED para distinguir os cânceres nos estágios I e II dos controles permaneceu alto, com uma AUC de 0,94 (IC95% 0,92 – 0,95) e 0,95 (IC95% 0,94 – 0,96), respectivamente. A AUC foi de 0,92 (IC95% 0,91 – 0,94) no subconjunto de cânceres normalmente considerados de baixa excreção, com desempenho semelhante para estágio I/II (0,91; IC95% 0,89 – 0,93) e estágio III/IV (0,93; IC95% 0,91 – 0,95) nesse subconjunto (Tabela). 

Os autores concluem que a análise inicial dos dados de caso-controle demonstra a viabilidade de uma plataforma de enriquecimento de metiloma em todo o genoma para MCED. A alta detecção de cânceres de baixa presença e em estágio inicial é promissora para aplicações MCED, pois isso será crítico para a triagem para identificar cânceres para os quais o tratamento pode ser mais eficaz. 

Referências:  

1 –  PARK, B. H . et al. A Liquid Biopsy-based Multicancer Early Detection Test May Detect Early-stage Disease and Low DNA-shedding Cancers. Abstract 1030 AACR Annual Meeting 2023. 

2 – DEVERKA, Patricia A.; DOUGLAS, Michael P.; PHILLIPS, Kathryn A. Multicancer Screening Tests: Anticipating And Addressing Considerations For Payer Coverage And Patient Access: Study examines payer coverage and patient access to multi-cancer screening tests. Health Affairs, v. 41, n. 3, p. 383-389, 2022.