DETERMINATION: Terapia tripla, com transplante autólogo de células tronco e manutenção no tratamento do mieloma múltiplo

Publicado recentemente no The England Journal of Medicine os primeiros desfechos do estudo de fase III DETERMINATION, demonstram que o tratamento com lenalidomida + bortezomibe + dexametasona seguida de transplante autólogo de células tronco aumenta significativamente a sobrevida livre de progressão em comparação a terapia tripla isolada 

Uma meta importante dos pesquisadores nos últimos anos tem sido a busca por acréscimo na sobrevida dos pacientes com mieloma múltiplo recém diagnosticado. Nesta linha, o estudo de fase III IFM/DFCI2009 foi um dos primeiros estudos que comparou eficácia e segurança do tratamento de indução com terapia tripla RVD (lenalidomida, droga com ação imunomoduladora + bortezomibe, um inibidor do proteassoma 26S +  dexametasona, um corticosteroide) isoladamente versus RVD mais TACT para o tratamento do mieloma múltiplo recém-diagnosticado, em adultos até 65 anos de idade. Os desfechos desse estudo mostraram que a terapia de RVD mais transplante foi associada a uma sobrevida livre de progressão significativamente maior do que a terapia de RVD sozinha, mas a sobrevida global não diferiu significativamente entre as duas abordagens. 

Neste sentido, o estudo de fase III DETERMINATION foi originalmente concebido como um estudo paralelo ao estudo IFM 2009, mas foi alterado para incluir o uso de terapia de manutenção com lenalidomida até a progressão da doença, tanto no grupo RVD quanto no grupo RVD mais TACT. Seus primeiros resultados foram publicados em julho de 2022 no The England Journal of Medicine, onde Richardson e colaboradores trazem o desfecho primário, a sobrevida livre de progressão, e os desfechos secundários que incluíram as taxas de resposta, duração da resposta, tempo de progressão da doença, sobrevida global e eventos adversos. 

Nesse estudo, participaram 873 pacientes com idades entre 18 e 65 anos. 357 foram aleatoriamente designados para o grupo RVD (57% homens, 43% mulheres, idade mediana de 57 anos) e 365 foram aleatoriamente designados para o grupo de transplante (59% homens, 41% mulheres, mediana 55 anos).  Os pacientes de ambos os grupos receberam dois ciclos de RVD, seguidos de coleta de células-tronco. Os pacientes do grupo RVD sozinho receberam cinco ciclos adicionais de RVD, enquanto os do grupo transplante receberam altas doses de melfalano previamente ao TACT, e na recuperação dois ciclos RVD adicionais. A terapia de manutenção em ambos os grupos consistiu em lenalidomida diária até a progressão da doença, efeitos tóxicos inaceitáveis ​​ou retirada do tratamento ou do estudo. 

A análise da mediana da sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) até o momento de corte de dados em 12 de dezembro de 2021 pode ser vista na figura 1. A mediana significativamente mais longa foi observada em pacientes com que passaram pelo TACT (67,5 meses) em comparação com aqueles que foram tratados com RVD isolado (46,2 meses; HR 1,53, IC95% 1,23 – 1,91; P <0,0001). 

Com 90 mortes no grupo tratado com RVD isolado e 88 mortes no grupo do transplante, a sobrevida estimada em 5 anos foi de 79,2% e 80,7%, respectivamente (HR para morte – 1,10; IC 95% 0,73 – 1,65; P>0,99). A porcentagem de pacientes com resposta parcial ou melhor foi de 95,0% no grupo RVD isolado e 97,5% no grupo transplante (P=0,55). 42,0% e 46,8%, respectivamente, tiveram resposta completa ou melhor (P=0,99). Eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 ou superior ocorreram em 78,2% e 94,2%, respectivamente; A sobrevida global em 5 anos foi de 79,2% e 80,7% (HR para morte, 1,10; IC 95%, 0,73 a 1,65). 

Com bases nos resultados obtidos até o momento das análises, os autores do trabalho concluíram que em adultos com mieloma múltiplo recém diagnosticado, a sobrevida livre de progressão foi significativamente maior entre aqueles que foram tratados com RVD de indução seguida de TACT, do que entre aqueles que foram designados para o grupo RVD isolado. Nenhum benefício de sobrevida global foi observado. Porém, na ausência de um benefício de sobrevida global demonstrado, os outros achados do estudo podem ser considerados para tomada de decisão clínica. 

Referência:  

1 – Richardson PG et al., Triplet Therapy, Transplantation, and Maintenance until Progression in Myeloma. N Engl J Med. 2022 Jul 14;387(2):132-147. doi: 10.1056/NEJMoa2204925. Epub 2022 Jun 5. PMID: 35660812. 

2 – Attal M et al Lenalidomide, Bortezomib, and Dexamethasone with Transplantation for Myeloma. N Engl J Med. 2017 Apr 6;376(14):1311-1320. doi: 10.1056/NEJMoa1611750. PMID: 28379796; PMCID: PMC6201242.