Dr. Fred Saad e as primeiras discussões do estudo PROpel: Olaparibe mais abiraterona em 1L para CPRCm

Neste vídeo, Dr. Fred Saad, professor, Chairman de Urologia e diretor de Oncologia Geniturinária na Universidade de Montreal, comenta sobre o uso de olaparibe, um inibidor das enzimas PARP, no tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração, com base nos resultados do novo estudo clínico PROpel.  

Dr. Saad ainda ressalta que este estudo denota um grande avanço no entendimento do uso de inibidores de PARP e suas possíveis combinações, além de demonstrar os benefícios da utilização de inibidores de PARP nas primeiras linhas de tratamento. Assista ao vídeo na integra!

Há pouco mais de um ano, os resultados apresentados no estudo de fase III PROfound resultaram na aprovação de olaparibe, em monoterapia pela ANVISA, sendo o primeiro inibidor de PARP aprovado no Brasil para câncer de próstata. Os indivíduos que se beneficiaram desta aprovação foram pacientes adultos com câncer de próstata metastático resistente a castração (CPRCm) que possuem mutação de genes BRCA1/2 e/ou ATM, e que foram previamente tratados com agente hormonal de 2ª geração, e apresentaram falha ao tratamento – progressão da doença.

Neste vídeo, Dr Fred discute os avanços em relação ao uso de inibidores de PARP no tratamento do câncer de próstata avançado, destacando o estudo PROpel apresentado na última ASCO GU. Um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, em que foram incluídos 796 pacientes com CPRCm que receberam na proporção 1:1 a combinação de olaparibe e abiraterona vs. um grupo comparador ativo com abiraterona, atualmente o tratamento padrão neste seguimento. Neste estudo, os pacientes não foram segmentados em relação ao perfil de deficiência nos genes de reparo do DNA, representando uma população all-comers. Outro ponto importante do desenho desse estudo é que os pacientes poderiam ter feito o uso prévio de docetaxel, em linhas anteriores, ou algum agente hormonal de última geração, no entanto, a terapia com agente hormonal precisaria ter sido interrompida pelo menos 12 meses antes do início do estudo.

Os pacientes foram randomizados em proporção 1:1. Em um dos braços do estudo foi administrado olaparibe (300mg duas vezes ao dia) em combinação com abiraterona (1000mg uma vez ao dia) + prednisona ou prednisolona (5mg), enquanto o segundo braço recebeu placebo em combinação com abiraterona (1000mg uma vez ao dia) + prednisona ou prednisolona (5mg).

O desfecho primário avaliado no estudo foi a sobrevida livre de progressão radiológica (SLPr), e alguns desfechos secundários, sendo a sobrevida global (SG) o principal. Outros desfechos avaliados foram o tempo até o primeiro tratamento subsequente, a taxa de resposta, a redução de complicações ósseas, e a qualidade de vida dos pacientes.

Ao todo, 399 pacientes foram randomizados para o braço olaparibe + abiraterona, enquanto 397 foram randomizados para o braço placebo + abiraterona, totalizando 796 pacientes da coorte. No geral, cerca de 29% dos pacientes apresentavam alguma mutação HRR.

A combinação de olaparibe + abiraterona como tratamento de primeira linha para pacientes com CPRCm prolongou de forma significativa a SLPr quando comparada ao braço placebo + abiraterona, independente do status de HRR, apresentando uma redução no risco de progressão radiológica ou morte na ordem de 34% (24,8 vs. 16,6 meses; HR 0,66, IC 95% 0,54–0,81; P <0,0001), pela avaliação do investigador.

A análise de sensibilidade de SLPr por revisão central independente e cega foi consistente com a análise primária (HR 0,61, IC 95% 0,49-0,74; P = 0,004). A mediana de SLP foi de 24 meses, demonstrando um ganho de 8,2 meses para a combinação de olaparibe + abiraterona, ultrapassado a marca de 2 anos. Este é um resultado surpreendente em termos de harzard ratios (HR) e de medianas. As análises de subgrupos predefinidos foram consistentes, mostrando melhora da SLPr em todos os subgrupos, incluindo pacientes com mutações em HRR (HR 0,54, IC 95% 0,36–0,79) e sem mutações em HRR (HR 0,76, 95% 0,59–0,97).

A SG se mostrou imatura, apresentando 228 óbitos (28,6%). No entanto, foi observada uma tendência de SG favorecendo o braço de olaparibe + abiraterona (HR 0,86, IC 95% 0,66-1,12). Os desfechos secundários de tempo até o primeiro tratamento subsequente (HR 0,74, IC 95% 0,61–0,90) e tempo até a segunda sobrevida livre de progressão ou morte (HR 0,69, IC 95% 0,51–0,94) deram suporte aos benefícios a longo prazo desta combinação. O evento adverso (EA) de grau ≥3 mais comumente relatado foi anemia (15,1 vs. 3,3%) para olaparibe + abiraterona vs. placebo + abiraterona, respectivamente; 13,8 vs. 7,8% dos pacientes descontinuaram olaparibe/placebo devido a pelo menos um EA. A taxa de EAs que levaram à descontinuação do abiraterona foi semelhante em ambos os braços (8,5 vs. 8,8%). Os dados de segurança demonstram que a qualidade de vida dos pacientes foi semelhante entre os dois braços do estudo.

A combinação de olaparibe e abiraterona se mostrou superior e promoveu um importante e significativo aumento na sobrevida livre de progressão radiológica, quando comparado ao placebo + abiraterona. Além disso, o benefício foi estendido a todos os subgrupos analisados no estudo, de forma independente a idade, sítio da doença, exposição prévia ou não a docetaxel, e do status de genes de reparo. A qualidade de vida entre os grupos foi semelhante, e nenhum novo sinal de toxicidade foi encontrado.

Dr. Saad ainda ressalta que este estudo denota um grande avanço no entendimento do uso de inibidores de PARP e suas possíveis combinações, além de demonstrar os benefícios da utilização de inibidores de PARP nas primeiras linhas de tratamento.

Referências:

Johann de Bono, et al., Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med 2020; 382:2091-2102 DOI: 10.1056/NEJMoa1911440.

Saad F, et al. PROpel: Phase III trial of olaparib (ola) and abiraterone (abi) versus placebo (pbo) and abi as first-line (1L) therapy for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr 11). doi: 10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.011.