Dupla inibição de CHK1 e de WEE1 em linhas celulares TP53 mutadas demonstra atividade significativa em modelos de xenoenxerto

CHK1 e WEE1 são determinantes críticos da fase G2/M do ciclo celular, permitindo o reparo do DNA causado por estresse endógeno e exógeno

Durante a primeira semana do American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2021, foi apresentado um estudo em murinos que avaliou o efeito da inibição simultânea de CHK1 e WEE1, levando à morte de linhagens celulares com mutação em TP53 por estresse de replicação na parada da fase G1/S.

O trabalho investigou a combinação de SRA737 (um inibidor potente, altamente seletivo de CHK1) e adavosertibe (molécula pequena inibidora da tirosina quinase WEE1) em linhagens celulares OVCAR3 com mutação em TP53 e em linhagens celulares MDA-MB-436 com mutação em TP53 e BRCA1.

No modelo de xenoenxerto OVCAR3, a combinação de SRA737 e adavosertibe causou regressões tumorais, em que os volumes tumorais foram significativamente menores do que os controles (p < 0001). A combinação gerou um grau menor, porém significativo, de redução do volume do tumor no modelo de xenoenxerto MDA-MB-436, em comparação com o controle (p = 0,003).

A análise funcional do reparo dos danos ao DNA mostrou que a combinação de SRA737 e adavosertibe levou à redução no reparo da excisão de bases relacionado ao estresse oxidativo, bem como no reparo da quebra da dupla fita de DNA via junção de extremidade alternativa nas células OVCAR3 em comparação com MDA-MB-436 (p = 0,009; p = 0,014; p = 0,005 respectivamente).

Os autores concluem que a combinação de SRA737 e adavosertibe causou morte em linhagens de células TP53 mutadas. Houve diferenças nos mecanismos de reparo de danos ao DNA em todas as linhas celulares e a combinação mostrou atividade significativa nos modelos de xenoenxerto estudados. A combinação de SRA737 e adavosertibe, portanto, requer avaliação adicional para o tratamento de cânceres selecionados com mutação TP53.

Referências:

Stewart A, et al. A study of combinatorial growth inhibition, cell death and DNA damage repair caused by CHK1 inhibitor SRA737 and WEE1 inhibitor adavosertib in TP53 mutated cell lines. Abstract: 1010. AACR Annual Meeting. 2021.

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