Duvelisibe demonstra consistentes taxas de resposta em uma população com linfoma periférico de células T recidivado/refratário

Duvelisibe, um inibidor duplo PI3K-δ e PI3K-γ, é aprovado pelo FDA na dose de 25 mg duas vezes ao dia para o tratamento de leucemia linfocítica crônica recidivada/refratária ou linfoma linfocítico pequeno e linfoma folicular recidivado/refratário após ≥ 2 terapias sistêmicas anteriores

Linfoma periférico de células T (LPCT) recidivado ou refratário é uma doença agressiva com sobrevida global (SG) mediana de 6 meses. A maioria das terapias aprovadas apresentam taxas de resposta geral (TRO) menores do que 30%, baixas taxas de resposta completa (RC) e curta sobrevida livre de progressão (SLP).

A monoterapia com duvelisibe (DUV) demonstrou uma TRO de 50% em pacientes com LPCT refratário/recidivado em um estudo de fase 1 em vários subtipos. Duvelisibe, um inibidor duplo PI3K-δ e PI3K-γ, é aprovado pelo FDA na dose de 25 mg duas vezes ao dia para o tratamento de leucemia linfocítica crônica recidivada/refratária ou linfoma linfocítico pequeno e linfoma folicular recidivado/refratário após ≥ 2 terapias sistêmicas anteriores.

No estudo fase 2 PRIMO, aberto e multicêntrico de DUV em LPCT refratário/recidivado, os resultados iniciais da fase de otimização de dose (N = 33) mostraram uma TRO (desfecho primário) de 54% na posologia de 75 mg 2x/dia (N = 13) e 35% nas coortes de 25 mg 2x/dia (N = 20) por avaliação do investigador (INV). Os resultados maduros de otimização de dose e os resultados iniciais de uma avaliação preliminar planejada (N = 20) da expansão de dose (NCT03372057) foram agora apresentados no 62º Congresso Anual da ASH.

Na fase de otimização da dose, os pacientes receberam DUV a 25 mg (coorte 1) ou 75 mg 2x/dia (coorte 2). Os participantes tiveram ≥ 1 avaliação de eficácia e foram avaliados se completaram 1 ciclo (28 dias) de DUV. A fase de expansão da dose está em andamento com uma inscrição alvo de 100 pacientes. Eram elegíveis aqueles com LPTC recidivado/refratário confirmado histologicamente após ≥ 2 ciclos de um regime padrão prévio e uma contagem de linfócitos CD4 ≥ 50/mm3 (0,05 x 109/L).

Com base nos resultados de otimização da dose inicial, foi determinado que os participantes receberiam DUV em uma dose inicial de 75 mg 2x/dia por 2 ciclos para atingir um controle mais rápido da doença, seguido de 25 mg 2x/dia a fim de manter o controle tumoral em longo prazo e reduzir o potencial de surgimento de toxicidades tardias. Os pacientes deveriam ser mantidos continuamente na terapia até a progressão de doença (PD) ou toxicidade inaceitável. Para aqueles com 25 mg 2x/dia, era permitido que a dose fosse escalonada novamente para 75 mg 2x/dia se uma avaliação mostrasse PD e o paciente não tivesse exigido uma modificação da dose devido à toxicidade.

O desfecho primário foi a TRO avaliada por um Comitê de Revisão Independente (IRC) e desfechos secundários incluíram duração de resposta (DDR), SLP, SG, taxa de controle de doença e segurança. Todas as análises consistiram em pacientes que receberam pelo menos 1 dose de DUV. O plano da análise estatística foi alterado para fazer uma avaliação preliminar da TRO após aproximadamente 20 pacientes terem sido avaliados quanto à resposta na fase de expansão da dose, consistente com o número de participantes que foram avaliados na fase de otimização da dose (coorte 2).

A atualização da eficácia da fase de otimização da dose foi feita a partir do corte de dados onde dois pacientes (1 para cada coorte) permanecem em tratamento. Dos pacientes que alcançaram RC, 1 em cada coorte passou a se submeter ao transplante de células-tronco ou radioterapia consolidada com intenção curativa e foram censurados na avaliação de DDR.

O resumo inicial da fase de expansão da dose foi feito a partir do corte de dados de 23 de março de 2020, onde um total de 25 pacientes foram analisados, 20 dos quais foram submetidos a pelo menos uma avaliação de resposta. Os pacientes tinham idade média de 61 anos e média de duas terapias prévias. 45% dos participantes permanecem em tratamento (5 respondedores, 3 com avaliações ainda não realizadas, 1 em tratamento com doença estável) e 11 pacientes tiveram o tratamento interrompidos devido à PD (n = 7), eventos adversos (n = 2), ou para transplante (n = 2).

As respostas ocorreram em 8 de 20 pacientes: LPTC (4 RC, 1 resposta parcial [RP]), linfoma anaplásico de grandes células (1 PR), linfoma angioimunoblástico de células T (1 CR) e linfoma subcutâneo de células T paniculite-like (1 CR).

Os eventos adversos mais frequentes foram neutropenia (25%), aumento de ALT (21%), leucopenia (21%) e linfopenia (21%).

Os autores resumem que os dados observados de DUV até o momento mostram taxas de resposta consistentes em uma população com LPTC recidivado/refratário. O perfil de segurança observado no PRIMO até o momento é consistente com o perfil de segurança atual do DUV. Os resultados maduros da fase de otimização da dose demonstraram uma DDR mediana de 12,2 meses para a coorte de 75 mg 2x/dia. Os resultados preliminares da coorte de expansão de dose no estudo PRIMO (75 mg 2x/dia seguido por 25 mg 2x/dia de dosagem) mostram uma TRO de 40% e RC de 30% pela avaliação do INV. Esses dados apoiam a avaliação contínua do DUV como uma opção de tratamento para LPTC recidivado/refratário.  

Referência: 

Pro B, et al. Duvelisib in Patients with Relapsed/Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma from the Phase 2 Primo Trial: Dose Optimization Efficacy Update and Expansion Phase Initial Results. Abstract 44. Presented at: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020.

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