Ensaio COLUMBUS, parte 2: Adição de binimetinibe melhora resposta de pacientes com melanoma avançado com mutação BRAF V600 em tratamento com encorafenibe

Resultados da segunda parte do ensaio clínico de fase III COLUMBUS demonstram eficácia da associação binimetinibe + encorafenibe em pacientes com melanoma metastático com mutação BRAF V600 

Aproximadamente 50% dos pacientes diagnosticados com melanoma apresentam a mutação BRAF V600, que leva à ativação  constitutiva da via das proteínas quinases ativadas por mitógeno, ou MAPK. A inibição dupla dessa via através do uso de inibidores de BRAF e MEK demonstra-se efetiva no tratamento melanomas metastáticos com essa mutação, promovendo ganho de sobrevida livre de progressão e sobrevida global. Dentre os inibidores disponíveis, o binimetinibe é um potente inibidor alostérico (não competitivo) de MEK1/2, tolerado até a dose de 45 mg duas vezes ao dia, enquanto o encorafenibe é um inibidor competitivo de BRAF com dose recomendada de 300 mg uma vez ao dia, mas com tolerância máxima de 450 mg uma vez ao dia quando combinado ao binimetinibe. 

O estudo de fase III multicêntrico COLUMBUS buscou avaliar a eficácia da combinação entre binimetinibe e encorafenibe em comparação ao tratamento com encorafenibe isolado ou com vemurafanibe, outro inibidor de BRAF. Para tal, na primeira parte do estudo, 577 pacientes com melanoma cutâneo avançado com mutação BRAF V600E ou V600K, recrutados entre dezembro de 2013 e março de 2015, foram randomizados 1:1:1 para receber (i) binimetinibe (45 mg, duas vezes ao dia) associado a encorafenibe (450 mg, uma vez ao dia), (ii) encorafenibe (300 mg) ou (iii) vemurafenibe (960 mg, duas vezes ao dia). Os resultados demonstraram resposta superior em pacientes recebendo a combinação em termos de sobrevida livre de progressão e melhor perfil de segurança em comparação aos outros grupos, levando a aprovação da dose estudada (ref. 1). 

A segunda parte do estudo, que teve seus resultados publicados recentemente (ref. 2), foi adicionada por uma modificação ao protocolo após o início do ensaio, e buscou isolar a contribuição do binimetinibe no tratamento combinado igualando as doses de encorafenibe no braço recebendo a combinação e o braço recebendo encorafenibe isolado. Assim, para o desenvolvimento dessa parte do estudo, 344 pacientes adicionais foram recrutados entre março e novembro de 2015 e randomizados 3:1 para receber o tratamento combinado (cobimetinibe 45 mg duas vezes ao dia + encorafenibe, 300 mg, uma vez ao dia; n = 258) ou encorafenibe na mesma dosagem (300 mg, uma vez ao dia) isoladamente  (n = 86). Para as análises, os dados desse último grupo foram combinados aos dos pacientes recebendo esse mesmo tratamento na parte um do estudo, de modo que o numero total de pacientes recebendo encorafenibe no estudo foi de 280 participantes. Os desfechos avaliados foram sobrevida livre de progressão (PFS), sobrevida global, taxa de resposta global, segurança e tolerabilidade. 

O tempo de acompanhamento mediano foi de 54,4 meses no grupo recebendo a associação e de 43,5 meses no grupo recebendo apenas encorafenibe, e a PFS mediana nesses grupos foi de 12,9 (IC95%: 10,9 – 14,9) e 9,2 (IC95%: 7,4 – 11,1) meses, respectivamente, resultando em uma redução de 26% do risco de progressão (HR: 0,74 (P = 0,003). A sobrevida global mediana também foi numericamente maior no grupo recebendo a combinação (27,1) que no grupo recebendo encorafenibe isoladamente (22,7), embora não tenha atingido significância estatística nesse ponto de análise. Já a taxa de resposta global no grupo recebendo a combinação foi de 68% (IC95%: 62 – 74) e de 51% (IC95%: 45 – 57) para pacientes recebendo apenas encorafenibe. 

Os eventos adversos mais comuns (≥25%) no grupo reebendo a combinação foram diarreia, artralgia, náusea, fadiga e aumento de creatina fosfoquinase (CPK), enquanto no grupo recebendo apenas encorafenibe foram alopecia, artralgia, eritema palmo-plantar, hiperqueratose, náusea, dor de cabeça, mialgia, prurido, fadiga, pele seca, feridas e vômitos. Interrupções ou modificações do tratamento devido a ocorrência de eventos adversos relacionados ao tratamento ocorreram em 38% dos pacientes recebendo o tratamento combinado e em 63% dos pacientes recebendo encorafenibe isoladamente, enquanto a taxa de eventos adversos sérios relacionados ao tratamento nesses grupos foram 10% e 17%, respectivamente. 

Uma limitação do estudo se deu pela a união entre pacientes recrutados em diferentes períodos de tempo para compor o grupo tratado apenas com encorafenibe, o que resultou em diferenças em parâmetros basais e magnitudes de efeitos entre esses pacientes. Entretanto, análises considerando apenas pacientes recrutados na parte 2 do estudo demonstraram o mesmo padrão de resposta que análises considerando a coorte total, favorecendo o uso do tratamento combinado. 

Assim, os resultados apresentados demonstram que a inibição combinada de BRAF e MEK com encorafenibe e binimetinibe promove ganho de benefício clínico em comparação a inibição isolada de BRAF em pacientes com melanoma avançado com mutação nesse gene. Ainda o perfil de segurança do tratamento combinado demonstra-se superior ao de encorafenibe isoladamente. A adição da segunda parte do estudo COLUMBUS aos dados previamente publicados comprovam o benefício promovido pela inibição de MEK nesse contexto. 

Referência:  

1. Dummer R, et al. Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): A multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncology, 2018. Doi: https://doi.org/ 10.1016/S1470-2045(18)30142-6
2. Ascierto P, et al. Contribution of MEK Inhibition to BRAF/MEK Inhibitor Combination Treatment of BRAF-Mutant Melanoma: Part 2 of the Randomized, Open-Label, Phase III COLUMBUS Trial. Journal of Clinical Oncology, 2023. Doi: https://doi.org/ 10.1200/JCO.22.02322