Ensaio de fase II/III GENERATE avaliou nab-paclitaxel mais gencitabina versus FOLFIRINOX ou S-IROX modificado como tratamento de primeira linha para câncer de pâncreas metastático ou recorrente

O estudo GENERATE demonstrou que a sobrevida global mediana dos pacientes com câncer de pâncreas metastático ou recorrente tratados com o esquema de nab-paclitaxel mais gemcitabina é maior do que com FOLFIRINOX modificado e S-IROX, indicando que o esquema nab-paclitaxel é o mais recomendado como tratamento de primeira linha para estes casos

Cerca de 60% dos pacientes com câncer de pâncreas apresentam metástases à distância após o diagnóstico inicial e mais da metade recebe quimioterapia como tratamento padrão. Nos casos de câncer de pâncreas metastático (CPM), a quimioterapia sistêmica é considerada o tratamento de primeira linha padrão e os protocolos mais utilizados na atualidade são a combinação de nab-paclitaxel com gemcitabina e o FOLFIRINOX modificado (mFFX), que combina o uso de oxaliplatina, irinotecano, leucovorina e fluorouracila¹1.

Recentemente, um grupo de pesquisadores de vários centros de oncologia de Tóquio no Japão publicou os resultados sobre toxicidade e eficácia de um estudo de fase I que avaliou a terapia combinada de S-1, irinotecano e oxaliplatina (S-IROX) como quimioterapia de primeira linha em pacientes com câncer de pâncreas avançado²2.  O S-1 é uma fluoropirimidina oral que consiste em tegafur (FT) como pró-fármaco de 5-fluorouracil (5-FU), 5-cloro-2,4-dihidroxipiridina (CDHP) e oxonato de potássio (Oxo) e estudos demonstram boas taxas de resposta a esse medicamento em pacientes com CPM³3.

Durante o Congresso ESMO 2023®, foram apresentados os novos resultados do estudo de fase II/III GENERATE, que é um ensaio multicêntrico, randomizado, aberto e de três braços que compara diretamente a eficácia e a segurança entre os regimes nab-paclitaxel mais gemcitabina, mFFX e S-IROX. O estudo foi realizado em 45 centros no Japão, e os pacientes elegíveis tinham entre 20 e 75 anos e um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1 com câncer de pâncreas metastático ou recorrente patologicamente confirmado. Os pacientes foram randomizados (1:1:1) para receber nab-paclitaxel (125 mg/m2) mais gemcitabina (1000 mg/m2) nos dias 1, 8, 15, a cada 4 semanas, FOLFIRINOX modificado (oxaliplatina 85 mg/m2, irinotecano 150 mg/m2 , l-leucovorina 200 mg/m2 e fluorouracila 2400 mg/m2) nos dias 1–3, a cada 2 semanas ou S-IROX (oxaliplatina 85 mg/m2 , irinotecano 150 mg/m2 e S-1 80 mg/m2) nos dias 1–7, a cada 2 semanas. 

Os dados apresentados foram obtidos entre abril de 2019 e março de 2023, período em que 527 pacientes foram inscritos e 426 pacientes foram avaliados na análise provisória planejada para março de 2023. O desfecho primário da porção da fase III foi a mediana de sobrevida global (mSG). Na data de corte, a mSG foi de 17,1 meses no braço nab-paclitaxel mais gemcitabina, 14,0 meses no braço modificado de FOLFIRINOX (HR 1,31; IC95% 0,97 – 1,77) e 13,6 meses no braço S-IROX (HR 1,35; IC95% 1,00 – 1,82). A toxicidade não hematológica de grau 3-4 mais comum foi a anorexida, com maior frequência no braço modificado FOLFIRINOX (23,3%) e S-IROX (27,5%) em relação ao grupo que recebeu nab-paclitaxel mais gemcitabina (5,0%). 

Mediante aos resultados obtidos e pela probabilidade preditiva dos esquemas analisados alcançar superioridade na análise final ser de 0,73% para o braço FOLFIRINOX modificado e 0,48% para o braço S-IROX, o estudo foi encerrado. Dessa forma, os autores concluíram que a melhor indicação como tratamento de primeira linha para pacientes com câncer de pâncreas metastático ou recorrente é a combinação de nab-paclitaxel mais gemcitabina em comparação com FOLFIRINOX modificado ou S-IROX. 

Referências

1. MIZUSAWA, Junki et al. Protocol of a randomized phase II/III study of gemcitabine plus nab-paclitaxel combination therapy versus modified FOLFIRINOX versus S-IROX for metastatic or recurrent pancreatic cancer: JCOG1611 (GENERATE). Japanese Journal of Clinical Oncology, v. 53, p. 80–84, 2023.
2. OHBA, Akihiro et al. Safety and efficacy of S-IROX (S-1, irinotecan and oxaliplatin combination therapy) in patients with advanced pancreatic cancer: A multicenter phase 1b dose-escalation and dose-expansion clinical trial. European Journal of Cancer, v. 174, p. 40-47, 2022.
3. UENO, Hideki et al. An early phase II study of S-1 in patients with metastatic pancreatic cancer. Oncology, v. 68, n. 2-3, p. 171-178, 2005.