Entrectinibe continua demonstrando alto benefício clínico no câncer de pulmão não-pequenas células com fusão em ROS1

Os rearranjos do proto-oncogene no câncer de pulmão não–pequenas células (CPNPC) podem resultar em proteínas de fusão constitutivamente ativas. Até 40% dos pacientes apresentam lesões secundárias em sistema nervoso central (SNC) ao diagnóstico e, portanto, maximizar a eficácia do tratamento deve incluir novos agentes–alvo com atividade em SNC  

Recentemente, foi publicada no Journal of Clinical Oncology uma análise integrada e atualizada dos resultados de três ensaios clínicos de fase I ou II (ALKA-372-001, STARTRK-1 e STARTRK-2) que avaliaram o uso do entrectinibe (um inibidor de tirosina quinase ROS1) em 161 pacientes com CPNPC avançado ou metastático positivo para fusão de ROS1.   

Os participantes receberam entrectinibe oral ≥ 600 mg, uma vez ao dia, até progressão da doença ou toxicidade inaceitável, mantendo acompanhamento de seis ou mais meses. As linhas anteriores de tratamento sistêmico foram: 

• zero em 37% dos pacientes; 
• uma em 40%;
• duas ou mais em 23%. 

Um total de 46 pacientes tinham metástases em SNC no início do estudo segundo uma revisão central independente cega, com 24 apresentando doença mensurável.  

A duração mediana do acompanhamento foi de 15,8 meses e a do tratamento de 10,7 meses. A resposta objetiva por revisão central independente cega foi observada em 108 indivíduos (67,1%; IC 95% = 59,3%-74,3%), incluindo resposta completa em 14 (8,7%). Outros 14 participantes (8,7%) apresentaram doença estável. A duração mediana da resposta foi de 15,7 meses, com 63% das respostas mantidas em 12 meses. 

A mediana da sobrevida livre de progressão foi de 15,7 meses (IC 95% = 11,0–21,1 meses), com uma taxa aos 12 meses de 55%. A mediana da sobrevida global não foi alcançada (IC 95% = 28,3 meses – não estimável), com uma taxa aos 12 meses de 81%. 

Entre os 46 pacientes com metástases em SNC avaliadas por revisão central independente e cega no início do estudo, a resposta intracraniana foi observada em 24 (52,2%, IC 95% = 37,0%-67,1%), incluindo resposta completa em 8 (17,4%). A sobrevida livre de progressão intracraniana mediana foi de 8,3 meses (IC 95% = 6,4-15,7 meses), com uma taxa aos 12 meses de 44%. As respostas foram mantidas em 12 meses em 55,0% dos entrevistados. 

Entre os 24 pacientes com metástases mensuráveis em SNC, a resposta intracraniana ocorreu em 19 indivíduos (79,2%; IC 95% = 57,9%-92,9%), incluindo resposta completa em 3 (12,5%). A sobrevida livre de progressão intracraniana mediana foi de 12,0 meses (IC 95% = 6,2–19,3 meses). A duração mediana da resposta intracraniana foi de 12,9 meses, com respostas mantidas aos 12 meses em 55,0% dos respondedores. 

O perfil de segurança na análise atualizada foi semelhante ao da análise primária, sem novos sinais de segurança identificados. 

As limitações deste estudo incluem um tamanho relativamente pequeno de amostras e o design de braço único. Além disso, havia um requisito não obrigatório de coleta de tecido tumoral pós-progressão a fim de se observar o perfil da resistência adquirida. Em pacientes previamente tratados com crizotinibe, cerca de um terço responderá ao lorlatinibe. O entrectinibe, no entanto, é ineficaz contra a mutação de resistência ao crizotinibe relatada com mais frequência (ROS1 G2032R). Considerando o alto risco de metástases para SNC no CPNPC, o entrectinibe está bem colocado como inibidor de tirosina quinase de primeira escolha, ao invés de ser administrado após a progressão de outro inibidor prévio.  

Os pesquisadores concluíram que o entrectinibe continuou demonstrando um alto nível de benefício clínico para pacientes com NSCLC positivo para fusão ROS1, incluindo pacientes com metástases em SNC. 

Referências:  

1. Dziadziuszko, Rafal, et al. “Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Locally Advanced or Metastatic ROS1 Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer.” Journal of Clinical Oncology (2021): JCO-20.