Enzalutamida aprovada na Europa para câncer de próstata metastático hormônio sensível

Aprovação foi baseada no estudo de fase III ARCHES, que comparou enzalutamida + terapia com privação de andrógeno (ADT) com placebo + ADT em pacientes com câncer de próstata metastático sensível a hormônio (mHSPC). O estudo buscou avaliar eficácia e segurança, obtendo resultados positivos 

O estudo ARCHES é um ensaio clínico de fase III, multinacional, duplo-cego, controlado e randomizado, que avaliou a segurança e a eficácia da combinação enzalutamida 160mg/dia + ADT para mHSPC. Com 1.150 pacientes de continentes distintos cultural e socialmente, o estudo obteve informações baseadas em perfis populacionais diversos (Ásia, América do Norte, América Latina e Europa), o que aumenta o grau de confiabilidade devido à coorte heterogênea empregada, evitando vieses de seleção. 

Os pacientes deveriam ter diagnóstico de adenocarcinoma de próstata metastático confirmado por imagem, sem diferenciação neuroendócrina. ADT prévia ou infusão de docetaxel não foram considerados critérios de exclusão, o que endossa favoravelmente a aplicabilidade clínica do medicamento, uma vez que, em estágios avançados da doença, muitos pacientes já receberam terapia com o inibidor de microtúbulo em questão. 

Ademais, a randomização foi de 1:1, com enzalutamida (160 mg/dia) + ADT, ou placebo + ADT, estratificados pelo volume de doença e terapia prévia com docetaxel por ciclos (0, 1 a 5 ou 6). O acompanhamento foi feito até que houvesse progressão de doença ou toxidade intolerável. 

Os resultados demonstram significativa eficácia terapêutica com baixa incidência de efeitos adversos graves. A descontinuidade do acompanhamento (377 pacientes, sendo 135 do grupo do fármaco e 242 do controle) se deu quase que exclusivamente por progressão de doença, endpoint do ensaio. O tempo médio geral de acompanhamento foi de 14,4 meses. 

A combinação de enzalutamida com ADT reduziu o risco de progressão radiográfica ou morte em 61% (IC 95%; 0,30-0,50) quando comparado ao controle. Em adição, houve um maior número de pacientes com PSA indetectável no grupo do fármaco, com uma taxa de risco de 0,28 (IC 95% , 0,20 a 0,40). Houve, até o momento da análise interina, 84 mortes (enzalutamida=39 e placebo= 45). Os pesquisadores notaram ainda que houve redução significativa do risco de um sintoma musculoesquelético inédito e de resistência à castração.  

Com relação à segurança, não houve diferença significativa de incidência de efeitos adversos entre as coortes do estudo, o que reforça a segurança do medicamento no esquema terapêutico proposto. Os efeitos adversos mais comuns foram fogachos, fadiga, artralgia, lombalgia, hipertensão, diarreia e edema, esses ocorrendo em uma grande parcela dos pacientes do estudo. 

Com relação aos efeitos adversos severos ou que levaram a óbito, há incidência similar entre as coortes, com o comité de investigação não associando a droga a nenhum aumento de risco relativo de morte ou de complicações. Efeitos adversos de grau 3 ou mais ocorreram com 24,3% dos pacientes da coorte do fármaco e com 25,6% dos pacientes do grupo controle. 

Os dados relativos à sobrevida global só serão publicados quando houver ao menos 342 mortes confirmadas. Entretanto, isso não impede que conclusões possam ser obtidas e condutas traçadas a partir da análise desse estudo, o que se deve primordialmente ao desenho e método sólidos. Isso permite inclusive estimar uma redução nesse índice com a administração dessa droga. 

Há ainda um importante comentário acerca da qualidade de vida dos pacientes. Ao avaliar o score de QoL (do inglês, “qualidade de vida”), por meio do BPI-SI: Brief Pain Inventory  – Short Form (do inglês, Inventário breve da dor – Formulário resumido), foi valorada uma melhora na qualidade de vida, principalmente no que tangem queixas álgicas. Sintomas urinários não obtiveram tanta regressão no grupo de estudo. As análises ainda são mantidas e resultados futuros agregarão mais dados a esse índice. 

Pode-se concluir, portanto, que a enzalutamida é um fármaco que obteve resultados promissões envolvendo qualidade de vida, regressão de doença, redução do risco de progressão e morte, associado a uma baixa incidência de efeitos adversos. É uma opção terapêutica bem aplicável para pacientes com mHSPC, principalmente aqueles que possuem doença de baixo volume ou já realizaram terapia prévia com docetaxel. Certamente estudos futuros serão necessários para avaliar e analisar particularidades do fármaco, tais como associações e momentos de aplicação. No entanto, os resultados obtidos trazem boas perspectivas no cenário do tratamento oncológico. 

Referências: 

ARCHES: A Randomized, Phase III Study of Androgen Deprivation Therapy With Enzalutamide or Placebo in Men With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. Andrew J. Armstrong, Russell Z. Szmulewitz, Daniel P. Petrylak, Jeffrey Holzbeierlein, Arnauld Villers, Arun Azad, Antonio Alcaraz, Boris Alekseev, Taro Iguchi, Neal D. Shore, Brad Rosbrook, Jennifer Sugg, Benoit Baron, Lucy Chen, and Arnulf Stenzl. Journal of Clinical Oncology 2019 37:32, 2974-2986