Análise por whole exome sequencing para avaliar a evolução genômica de tumores metastáticos sob pressão terapêutica indica mínima alteração genética no decorrer da progressão da doença

A análise por whole exome sequencing pode ser utilizada para otimizar as alternativas terapêuticas precocemente nas doenças neoplásicas em curso

A oncologia de precisão tem se expandido com o passar dos anos. Alterações genéticas moleculares identificadas nos tumores e outros biomarcadores de relevância clínica têm permitido com que novas opções terapêuticas se tornem cada mais individualizadas.

Um questionamento bastante pertinente que envolve longas discussões em molecular tumor boards é: qual seria o momento ideal para realizar um teste genético somático nos tumores metastáticos dos pacientes? Prontamente alguém responderia: o mais breve possível, levando em conta que diversas novas drogas têm sido aprovadas por órgãos reguladores ao redor do mundo, especialmente terapias-alvo e inibidores de correceptores imunes (combinados ou não à quimioterapia padrão), muitas deles com claros benefícios clínicos de ganho de sobrevida.

Entretanto, mesmo com as novas terapias disponíveis, grande parte dos tumores avançados progridem após determinado tempo de exposição aos novos tratamentos, o que leva a novos questionamentos: esta progressão tumoral justifica uma nova análise genética molecular da neoplasia? Qual seria o melhor método de coleta desse material, garantindo as maiores sensibilidade e especificidade possíveis?

Esse tema foi abordado por Dr Haar e colaboradores em uma apresentação realizada durante o ESMO Virtual Congress 2020 com o tema “evolução genômica dos tumores metastáticos sob pressão terapêutica”.

Os investigadores realizaram diversas biópsias pareadas dos tumores metastáticos em diferentes momentos e compararam suas características moleculares de acordo com os resultados obtidos por whole exome sequencing.

Ao todo, foram realizadas 497 biópsias de 239 pacientes, obtendo-se 250 biópsias sequenciais pareadas. A prevalência das histologias representadas na coorte foram câncer de mama, próstata, colorretal, pulmão e cutâneo. A mediana de acompanhamento foi de 6 meses e o número terapias sistêmicas prévias variou de 1 (45% dos pacientes) a 5 (5% dos pacientes).

Foram identificados 2491 drivers através de 122 oncogenes e 155 supressores tumorais. A média foi de 5 drivers por espécime, sendo que 97% das amostras apresentavam ≥ 1 driver. Como esperado, nem todas as alterações drivers encontradas nesse estudo poderiam ser utilizadas como alvo terapêutico. Dessa maneira, os investigadores utilizaram bases de dados como o OncoKB, CGI e CIVIC, que apresentam informações de alterações genéticas somáticas potencialmente acionáveis por terapias-alvo, sejam elas com indicação padrão (standard of care) ou mesmo não padrão (tratamento off-label).

Os pesquisadores observaram 22% de mutações acionáveis no grupo de variantes genéticas com possibilidade de tratamento padrão. Foram, então, comparadas as biópsias iniciais (56 alvos moleculares) em relação às biópsias tardias (59 alvos) desses tumores e observou-se que nenhuma variante foi perdida após a progressão tumoral durante o tratamento sistêmico standard of care, ou seja, os tumores tardios mantiveram 95% das suas alterações genéticas compostas por potenciais alvos terapêuticos em relação aos seus pares tumorais iniciais.

Quanto às variantes acionáveis que estão sendo investigadas em ensaios clínicos (tratamento off-label), os investigadores identificaram potenciais mutações alvo em 70% dos pacientes. Em relação à biópsia inicial, em que foram encontrados 302 alvos terapêuticos, a biópsia final apresentou 313 alvos, sendo que apenas 14 (5%) variantes foram perdidas nesse intervalo e 25 (8%) variantes adquiridas foram encontradas, ou seja, 87% das alterações genéticas iniciais permaneceram nos tumores mesmo após exposição às linhas antineoplásicas sistêmicas indicadas de acordo com as indicações dos ensaios clínicos.

Os autores concluíram que:

• para 99% dos pacientes em tratamento standard of care, as indicações clínicas de tratamento permaneceram inalteradas com o passar do tempo;
• para 91% dos pacientes, uma segunda análise genética não trouxe informações clínicas adicionais;
• para 95% dos pacientes incluídos em ensaios clínicos, as indicações genômicas identificadas em biópsias iniciais permaneceram também nas biópsias tardias.

Portanto, a análise por whole exome sequencing pode ser utilizada para otimizar as alternativas terapêuticas precocemente nas doenças neoplásicas em curso.

Referência:

Haar JV, et al. Genomic evolution of metastatic tumours under therapeutic pressure. Presented at: European Society of Medical Oncology (EMSO) Virtual Congress 2020, held September 17, 2020 to September 21, 2020. Presentation ID 820.