Estudo apresenta estratégias de tratamento com agentes direcionados à via de resposta ao dano no DNA em tumores HER2-positivos resistentes ao trastuzumabe

Inibição dupla de PARP1 e ATM pode ser uma estratégia promissora para superar a resistência ao trastuzumabe nesses tumores por meio da interação letal sintética  

Dra. Angélica Nogueira, Oncologista Clínica, Professora da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) e Presidente do Grupo Brasileiro de Tumores Ginecológicos, comenta no vídeo abaixo sobre um estudo, apresentado no American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2021, cujo objetivo foi descobrir a função da DDR em células resistentes ao trastuzumabe (RT), a fim de compreender a biologia do HER2 e sugerir uma nova estratégia de tratamento com agentes direcionados à DDR em tumores HER2-positivos resistentes ao trastuzumabe.  

Quatro linhas de células HER2-positivo RT (NCI-N87TR, SNU-216TR, SNU-2670TR e SNU-2773TR) e suas células parentais correspondentes (NCI-N87, SNU-216, SNU-2670 e SNU-2773) foram submetidas à immunoblotting para identificar perfis de expressão de proteínas DDR.  

 Os pesquisadores observaram que houve aumento da expressão de PARP1 em todas as quatro células RT. Além disso, ocorreu diminuição da degradação proteassomal de PARP1 nas células RT em comparação às células parentais. 

 O olaparibe mostrou melhor efeito antiproliferativo nas células RT em relação às células parentais. Após o tratamento com olaparibe, houve defeito na formação dos focos de Rad51 e consequente indução da fosforilação de ATM e ATR nas células RT, o que pode atenuar os efeitos do olaparibe nessas células. 

 A combinação de olaparibe com o inibidor de ATM, AZD0156, apresentou efeito antitumoral mais forte do que a monoterapia com olaparibe em células RT. Além disso, a interação letal sintética foi observada com a combinação olaparibe mais AZD0156 em células RT. Curiosamente, essa interação letal sintética ocorreu exclusivamente em células RT, não em células parentais. Embora a combinação de olaparibe e ceralasertibe (um inibidor ATR) tenha mostrado melhor efeito antitumoral do que a administração das drogas individualmente em algumas células RT, a interação letal sintética não foi observada pela combinação de olaparibe mais ceralasertibe nas células RT.  

Os autores concluem, portanto, que a inibição dupla de PARP1 e ATM pode ser uma estratégia promissora para superar a resistência ao trastuzumabe em tumores HER2-positivos através da interação letal sintética. 

Referências:  

1. Oh KS, et al. A synthetic lethal strategy using PARP and ATM inhibition for overcoming trastuzumab-resistance in HER2-positive cancers. Abstract: 1079. AACR Annual Meeting. 2021. 

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