Estudo avalia segurança e eficácia do zenocutuzumabe em pacientes com câncer NRG1 fusion–positivo

Dados mostram potencial terapêutico do zenocutuzumab, com benefício clínico em diferentes fusões NRG1 

O câncer com fusão do gene NRG1 representa um subgrupo raro e desafiador de tumores sólidos que dependem da via HER3 para proliferação celular. O zenocutuzumabe, um anticorpo biespecífico anti-HER2/HER3, foi desenvolvido para bloquear essa via e demonstrou atividade clínica promissora. O estudo avaliou a eficácia e segurança dessa terapia experimental em uma coorte de pacientes com tumores NRG1 fusion–positivos, abrangendo múltiplos tipos tumorais. Os dados apresentados oferecem uma visão detalhada sobre os benefícios clínicos e o perfil de segurança da terapia. 

O estudo MCLA-128 (NCT02912949) incluiu 204 pacientes com tumores sólidos positivos para fusão NRG1, tratados com zenocutuzumabe entre setembro de 2019 e janeiro de 2024. A identificação das fusões foi feita majoritariamente por sequenciamento de RNA de nova geração. A análise de eficácia foi conduzida em 161 pacientes, excluindo aqueles que receberam a primeira dose da medicação menos de 24 semanas antes do corte de dados ou que apresentavam outros drivers oncogênicos. Os desfechos avaliados incluíram taxa de resposta objetiva (ORR), duração da resposta (DOR) e sobrevida livre de progressão (PFS), além da segurança do tratamento. 

Entre os 158 pacientes com doença mensurável, a ORR foi de 30%, incluindo uma resposta completa. A duração mediana da resposta foi de 11,1 meses, com 19% das respostas ainda em curso no momento do corte de dados. Em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), a ORR foi de 29%, com duração mediana de resposta de 12,7 meses. Já entre os pacientes com câncer pancreático, a taxa de resposta foi de 42%, com duração mediana de 7,4 meses. Outros tipos tumorais, como colangiocarcinoma, câncer de mama e câncer gástrico, também apresentaram respostas ao tratamento. 

A análise de sobrevida mostrou uma mediana de PFS de 6,8 meses para a população geral e 9,2 meses para pacientes com câncer pancreático. Além disso, 77% dos pacientes com câncer pancreático apresentaram redução de pelo menos 50% nos níveis de antígeno carboidrato 19-9, um marcador tumoral associado à doença. A eficácia foi consistente entre diferentes parceiros de fusão NRG1 e em pacientes previamente tratados com múltiplas linhas de terapia. A avaliação por revisão central independente confirmou os resultados observados pelos investigadores, reforçando a robustez dos achados. 

O perfil de segurança do zenocutuzumabe foi favorável, com eventos adversos de grau 3 ou 4 ocorrendo em uma pequena parcela dos pacientes. Os eventos mais comuns foram anemia (5%), elevação de gama-glutamiltransferase (4%) e pneumonia (3%). Reações relacionadas à infusão foram registradas em 14% dos pacientes, todas de grau 1 ou 2 e clinicamente manejáveis. Eventos adversos levaram à interrupção do tratamento em apenas um paciente devido à pneumonite de grau 2. Nenhum óbito foi atribuído ao tratamento. 

Os resultados reforçam o potencial terapêutico do zenocutuzumabe em tumores NRG1 fusion–positivos, especialmente em NSCLC e câncer pancreático. A alta taxa de resposta e a durabilidade do efeito sugerem que a terapia pode se tornar uma opção relevante para pacientes com essas neoplasias raras e agressivas. Estudos adicionais, incluindo ensaios clínicos randomizados, são necessários para consolidar seu papel no cenário terapêutico e ampliar o acesso a essa abordagem inovadora. 

Referências: 

Schram, A.M. et. al. Efficacy of Zenocutuzumab in NRG1 Fusion–Positive Cancer. N Engl J Med. 2025; 392: 566-76. doi: 10.1056/NEJMoa2405008