Estudo clínico DOLAF: abordagem triplet no tratamento do câncer de mama ER+/HER2-

Combinação de olaparibe, durvalumabe e fulvestranto demonstra eficácia e oferece resultados promissores em pacientes com assinaturas moleculares sensíveis a inibidores de PARP 

Os inibidores de PARP (iPARP) têm demonstrado eficácia em tumores de mama HER2- com mutações em BRCA1 e BRCA2, assim como em outras alterações genéticas, como nos genes de reparo do DNA por recombinação homóloga (HRR) ou na via de mismatch repair (MSI). Nesse sentido, estudos clínicos e pré-clínicos sugerem que há potencial de sinergia entre os iPARP e os imunoterápicos, baseados na hipótese de que defeitos em HRR aumentam a produção de neoantígenos. Além disso, cerca de 60% desses tumores são receptores hormonais (ER) positivos e HER2-, o que torna a terapia endócrina uma opção terapêutica viável, especialmente quando combinada com iPARP, combinação essa que já demonstrou superioridade com relação à monoterapia. 

Considerando o impacto de diferentes terapias no câncer de mama metastático ER+/HER2-, o estudo clínico de fase II, DOLAF, investiga a eficácia da combinação de olaparibe (iPARP) + durvalumabe (anti-PD-L1) + fulvestranto (terapia endócrina) em coorte de pacientes com variantes patogênicas somáticas ou germinativas em genes de via de HHR ou status de MSI previamente tratados com uma linha de terapia endócrina e até uma linha de quimioterapia. O estudo incluiu 172 pacientes, sendo as mutações mais comuns encontradas em gBRCA1/2 (39%), ATM/ATR (16%) e FANC (12%). 

O objetivo primário do estudo foi a taxa de sobrevida livre de progressão (SLP) em 24 semanas, onde após um follow-up de 24,6 meses, a taxa de SLP foi de 66% (95%CI: 58,2 – 73,6) em 154 pacientes avaliados. Quando considerados apenas os pacientes com gBRCA1/2, a taxa de SLP foi de 76% (95%CI: 63,4-86,4). A mediana de SLP foi de 9,3 meses para a coorte total, 12,6 meses para pacientes com gBRCAm e 9 meses para pacientes sem gBRCAm. A taxa de resposta objetiva para a coorte total foi de 41% (95%CI: 33,3-49,0) e a mediana de sobrevida global foi de 30 meses (95%CI: 26,6-NA). Quanto à segurança, aproximadamente 33,9% dos pacientes apresentaram ao menos um evento adverso grau 3 ou superior, sendo a anemia o mais comum (9%). Apenas 6 pacientes interromperam o tratamento devido à toxicidade. 

Os resultados apresentados demonstram eficácia de olaparibe, durvalumabe e fulvestranto como tratamento de segunda ou terceira linha em pacientes com câncer de mama ER+/HER2- e com assinatura molecular indicativa de sensibilidade à inibidores de PARP. 

Referências:  

1. Lahayne SG, Gelpi JB, Gauthier L, et al. [TPS1116] DOLAF: An international multicenter phase II trial of durvalumab (MEDI4736) plus olaparib plus fulvestrant in patients with metastatic or locally advanced ER-positive, HER2-negative breast cancer selected using criteria that predict sensitivity to olaparib. Journal of Clinical Oncology 2022. 
2. Guiu S, Balmana J, Lemercier P, et al. [179O] Combination of olaparib, durvalumab and fulvestrant in patients with advanced ER-positive, HER2-negative breast cancer harboring homologous recombination repair (HRR) deficiency or microsatellite instability (MSI): Results of the international phase II DOLAF trial. ESMO Breast 2024.