Estudo em andamento avalia gilteritinibe + venetoclax em pacientes com leucemia mieloide aguda recidivada/refratária com mutação FLT3

Os resultados mostraram que venetoclax mais gilteritinibe alcançaram alta taxa de eliminação de blastos da medula óssea e do sangue em pacientes com LMA FLT3mut+ fortemente pré-tratados 

Durante o 62º Congresso Anual da ASH, foram apresentados dados atualizados de um estudo de fase 1b em andamento, multicêntrico e aberto (NCT03625505), referente às coortes de escalonamento e expansão de dose de gilteritinibe (Gilt) em combinação com o venetoclax (Ven) em pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) recidivada/refratária (R/R) com mutação em FLT3 (FLT3mut+). 

Gilteritinibe (Gilt), um inibidor de tirosina quinase (TKI) de FLT3, aumenta a sobrevida em comparação com a quimioterapia de resgate na LMA R/R FLT3mut+. No entanto, as recaídas são comuns e a sobrevida em longo prazo permanece baixa. As terapias de combinação de TKIs FLT3 com agentes que induzem apoptose demonstraram letalidade sintética pré-clínica e citotoxicidade aumentada contra clones FLT3mut+. Isso pode atrasar ou prevenir a resistência aos medicamentos. 

Eram elegíveis pacientes com ≥ 1 linha de terapia prévia e ECOG de 0–2. A coorte de expansão exigia LMA R/R FLT3mut+ na inscrição. A dose recomendada da fase 2 (RP2D) de Ven foi de 400 mg em combinação com Gilt 120 mg por dia em ciclos de 28 dias, após um aumento de 3 dias de Ven. Pacientes com uso prévio de Gilt foram excluídos da expansão e nenhum indivíduo foi inscrito no escalonamento de dose. Era permitido, contudo, uso prévio de Ven ou outro inibidor FLT3, assim como o uso concomitante de inibidor moderado ou forte da CYP3A4. As interrupções de Ven ou de ambas as drogas simultaneamente foram permitidas para o gerenciamento de eventos adversos (EAs) e os ciclos subsequentes poderiam incluir ajustes de dose para minimizar a mielossupressão ou outros EAs relacionados à droga. 

O desfecho primário foi remissão completa composta modificada (mRCc; resposta completa [RC] + RC com recuperação plaquetária incompleta [RCp] + RC com recuperação incompleta do hemograma [RCi]) + estado livre de leucemia morfológica (MLFS). As respostas foram classificadas pelo International Working Group (IWG) para os critérios de LMA. Os desfechos secundários incluíram RC + RC com recuperação hematológica parcial (RCh) e duração da resposta (DDR) de mRCc. 

No corte de dados em 15 de abril de 2020, 39 pacientes R/R iniciaram a terapia no RP2D. A idade média foi de 63 anos e a maioria tinha um status ECOG 1 a 2 (87,2%). A maioria (n = 29; 74,4%) também tinha recebido ≥ 2 linhas de tratamento anteriores, incluindo ≥ 1 TKI FLT3 (n = 25, 64,1%; midostaurina, n = 19; sorafenibe, n = 5; crenolanibe, n = 1). Doze pacientes (30,8%) receberam anteriormente transplante de células-tronco (SCT) e três (7,7%) haviam recebido Ven. 

EAs emergentes do tratamento de grau ≥ 3 (TEAEs) foram relatados em 37 pacientes (94,9%) e 28 (71,8%) relataram EAs graves. O único TEAE não hematológico de grau 3/4 relatado em > 20% dos indivíduos foi neutropenia febril (48,7%). 

A mCRc foi alcançada por 83,8% dos pacientes. Com duração mediana de acompanhamento de 2,9 meses, a sobrevida livre de eventos mediana foi de 5,1 meses, mas houve limitação da interpretação devido à censura administrativa para um grande número de pacientes recém-inscritos diante de um curto acompanhamento. DDR mediana não foi alcançada. Oito pacientes (21,6%), todos apenas ITD, seguiram para SCT. RC mais RCh foram alcançadas por 7 pacientes (18,9%). 

Os autores concluem que Ven mais Gilt alcançaram uma taxa geral bastante alta de eliminação de blastos da medula e do sangue, assim como taxa de mCRc (84%) nesta coorte de expansão de pacientes FLT3mut+ fortemente pré-tratados, a maioria dos quais tinha exposição prévia a um TKI FLT3. Usando critérios de avaliação de resposta semelhantes, a alta taxa de mCRc neste estudo sugere atividade antileucêmica substancialmente maior de Ven mais Gilt em comparação com Gilt em monoterapia. As citopenias foram proeminentes, mas controláveis ​​com a interrupção/modificação da dose em ciclos subsequentes. As toxicidades não hematológicas foram modestas e a combinação foi bem tolerada. 

Referência: 

Daver N, et al. Efficacy and Safety of Venetoclax in Combination with Gilteritinib for Relapsed/Refractory FLT3-Mutated Acute Myeloid Leukemia in the Expansion Cohort of a Phase 1b Study. Abstract 333. Presented at: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020.  

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