Estudo KEYLYNK-009: pembrolizumabe + olaparibe vs. pembrolizumabe + quimioterapia após terapia de indução com pembrolizumabe + quimioterapia para câncer de mama triplo negativo (TNBC) localmente recorrente, inoperável ou metastático

Os resultados do estudo aberto de fase 2 demonstram que, apesar dos desfechos primários não serem atingidos, ainda é necessário aguardar os resultados futuros para avaliar o potencial da terapia de manutenção em pacientes com câncer de mama triplo negativo (TNBC)

O câncer de mama triplo negativo (TNBC, do inglês: triple-negative breast cancer) é caracterizado pela ausência de expressão dos receptores de estrógeno e progesterona (ER e PR), assim como pela ausência de superexpressão do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER-2). Esse subtipo representa de 10 a 20% de todos os casos da doença.  

A combinação de pembrolizumabe com quimioterapia já demonstrou ser capaz de melhorar a sobrevida livre de progressão (SLP) e a sobrevida global (SG) em pacientes com TNBC. No entanto, a busca por regimes de manutenção é essencial para sustentar os benefícios clínicos obtidos durante a terapia de indução.  A terapia de manutenção com olaparibe, um inibidor da enzima PARP com papel crucial no reparo de DNA, é reconhecida como eficaz para vários tipos de tumores sensíveis à platina e estudos prévios indicam que a combinação de inibidores de PARP com inibidores de PD-1/PD-L1 pode aumentar sua eficácia terapêutica. 

Na fase 2 do estudo KEYLYNK-009 que investiga a eficácia e segurança da terapia de manutenção com olaparibe, pacientes com TNBC localmente recorrente, inoperável ou metastático e sem histórico de quimioterapia receberam até 6 ciclos de 200 mg de pembrolizumabe + quimioterapia (carboplatina AUC 2 + 1000 mg/m2 de gencitabina nos dias 1 e 8) a cada 3 semanas como terapia de indução. Aqueles que obtiveram resposta completa, resposta parcial ou doença estável após 4-6 ciclos de tratamento foram randomizados 1:1 para receberem 200 mg de pembrolizumabe a cada três semanas + 300 mg de olaparibe duas vezes ao dia (135 pacientes) ou pembrolizumabe + quimioterapia (136 pacientes), como continuação do regime de indução. Além da resposta ao tratamento de indução, os pacientes também foram estratificados por status PD-L1 (CPS ≥1 vs. CPS <1) e status genômico do tumor (tBRCAm vs. tBRCAwt). 

Após uma mediana de 17,2 meses de acompanhamento, o tratamento de manutenção com pembrolizumabe + olaparibe não resultou em aumento significativo da SLP, cuja mediana foi de 5,5 meses, em comparação com pembrolizumabe + quimioterapia (mediana: 5,6 meses) (HR: 0,98; intervalo de confiança [IC]:95%; 0,72-1,33; p=0,455). No subgrupo de pacientes com mutações em BCRA (tBRCAm), a SLP foi mais loga (mediana: 12,4 meses) no tratamento com pembrolizumabe + olaparibe quando comparado com a SLP do grupo que não recebeu olaparibe (mediana: 8,4 meses) (HR: 0,70; IC: 95%; 0,33-1,48). No entanto, essa diferença não foi observada no subgrupo de pacientes com tumores PD-L1 CPS ≥10 e uma tendência semelhante foi observada no desfecho de SG.  

A maioria dos pacientes apresentaram eventos adversos (EAs) relacionados ao tratamento, com taxas de 84,4% no grupo que recebeu pembrolizumabe + olaparibe e 96,2% no grupo que recebeu pembrolizumabe + quimioterapia. EAs de grau ≥3 foram observados em 32,6% dos pacientes que receberam pembrolizumabe + olaparibe (nenhuma morte) e em 68,4% dos pacientes que receberam pembrolizumabe + quimioterapia (2 mortes ou 1,5%). 

Embora o estudo não tenha atingido seus objetivos primários de SLP e SG, observou-se que pacientes com mutações tumorais BRCA (tBRCAm) apresentaram tendências promissoras para melhora da SLP e SG quando tratados com pembrolizumabe + olaparibe em comparação com o tratamento à base de pembrolizumabe + quimioterapia, indicando um potencial estratégia de manutenção. No entanto, os autores acreditam que mais dados são necessários para confirmar este efeito. 

Referências

1. Freitas-Junior R, de Oliveira VM, Frasson AL, et al. Management of early-stage triple-negative breast cancer: recommendations of a panel of experts from the Brazilian Society of Mastology. BMC Cancer. 2022;22(1):1201. https://doi.org/10.1186%2Fs12885-022-10250-x.
2. Rugo H, Robson M, Im S. Pembrolizumab + Olaparib vs Pembrolizumab + Chemotherapy After Induction With Pembrolizumab + Chemotherapy for Locally Recurrent Inoperable or Metastatic TNBC: Randomized Open-Label Phase 2 KEYLYNK-009 Study. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), 2023.