Estudo NAPOLI 3: pacientes com adenocarcinoma ductal pancreáticos tratados com irinotecano lipossômico + 5-fluorouracil/leucovorina + oxaliplatina (NALIRIFOX) versus nab-paclitaxel + gencitabina

Resultados do estudo de fase III NAPOLI 3 demonstrou que a combinação NALIRIFOX (irinotecano lipossomal+ fluorouracil/leucovorina + oxaliplatina) como tratamento de primeira linha para adenocarcinoma ductal pancreático metastático demonstrou melhora clinicamente significativa e estatisticamente significativa na sobrevida global e na sobrevida livre de progressão, quando comparado ao tratamento padrão de gemcitabina+nab-paclitaxel.  

O câncer pancreático avançado é um dos tipos de câncer mais associado a desfechos clínicos ruins. Hoje as opções de tratamento de primeira linha preferidas para pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático metastático (mACDP) incluem a combinação da gemcitabina com paclitaxel ligado à albumina (Gem+NaPb) e a combinação de irinotecano não lipossômico com oxaliplatina e 5-fluorouracil/leucovorina (5-FU/LV) (FOLFIRINOX). Embora ambos os regimes tenham proporcionado melhorias significativas nos resultados de sobrevida em comparação com a monoterapia com gemcitabina em ensaios clínicos, as taxas de sobrevivência para o câncer pancreático permaneceram baixas. A associação do irinotecano lipossomal com 5-FU/LV já é aprovado nos EUA e na Europa para o tratamento de mACDP após progressão com terapia baseada em gemitabina.  

A combinação irinotecano lipossomal + 5-FU/LV já demonstrou ter atividade antitumoral promissora em pacientes com mACDP no estudo de fase I/II (NCT02551991). Nesse estudo os pacientes receberam como primeira linha 50 mg/m2 de irinotecano lipossomal + 2400mg/m2  de 5-FU + 400 mg/m2 de LV + 60 mg/m2 de oxaliplatina, protocolo que foi batizado de NALIRIFOX. Durante World Congress on Gastrointestinal Cancer (ESMO-GI) desse ano, Wainberg apresentou os resultados do NAPOLI 3 (NCT04083235), um estudo aberto randomizado de fase 3 que investigou a eficácia e segurança de NALIRIFOX em comparação com Gem+NabP (125 mg/m2 nab-paclitaxel + 1000 mg/m2 gemcitabina) como terapia de primeira linha em pacientes com mACDP. 

Participou do estudo pacientes elegíveis com mACDP confirmados histopatologicamente/citologicamente e sem tratamento anterior. Os pacientes foram randomizados (1:1; estratificado por status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group, região geográfica e presença/ausência de metástases hepáticas) para receber NALIRIFOX nos dias 1 e 15 de um ciclo de 28 dias ou Gem+NabP nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias. O endpoint primário foi a sobrevida global (SG); os endpoints secundários foram sobrevida livre de progressão (SLP) e taxa de resposta global (ORR), ambos de acordo com Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos versão 1.1 conforme avaliação do investigador. A SG foi avaliada quando pelo menos 543 eventos foram observados usando um teste log-rank estratificado com um nível de significância unilateral geral de 0,025. 

Participaram do estudo 770 pacientes, onde n=383 receberam o esquema NALIRIFOX e n=387 receberam Gem+NabP. As características basais foram equilibradas entre os braços. Em um acompanhamento médio de 16,1 meses, 544 eventos ocorreram. A SG mediana foi de 11,1 meses no grupo NALIRIFOX e 9,2 meses no grupo Gem+NabP (HR: 0,83; IC95%: 0,70 – 0,99; p = 0,04); a sobrevida em 18 meses foi de 26,2% e 19,3%, respectivamente. A SLP mediana foi de 7,4 meses para NALIRIFOX versus 5,6 meses para Gem+NabP (HR: 0,69; IC95%: 0,58 – 0,83; p < 0,0001); aos 18 meses, 11,4% e 3,6% dos pacientes que receberam NALIRIFOX e Gem+NabP, respectivamente, estavam livres de progressão. Quando censurado no início da terapia anticancerígena subsequente, a SG mediana foi de 15,1 meses no grupo NALIRIFOX versus 9,2 meses no grupo Gem+NabP (HR: 0,71; IC95%: 0,56 – 0,90, p < 0,005). A ORR foi de 41,8% (IC95%: 36,8 – 46,9) para NALIRIFOX e 36,2% (IC95%: 31,4 – 41,2) para Gem+NabP (p = 0,11); a duração mediana da resposta foi de 7,3 (IC95%: 5,8 – 7,6) e 5,0 (IC95%: 3,8 – 5,6) meses, respectivamente. Na população de segurança, eventos adversos emergentes do tratamento de grau 3/4 ocorridos em pelo menos 10% dos pacientes recebendo NALIRIFOX (n=370) versus Gem+NabP (n=379) incluíram diarreia (20,3% versus 4,5%), náusea (11,9% vs 2,6%), hipocalemia (15,1% vs 4,0%), anemia (10,5% vs 17,4%) e neutropenia (14,1% vs 24,5%). 

Os autores concluíram após os resultados, que o NALIRIFOX de primeira linha demonstrou melhora clinicamente significativa e estatisticamente significativa em SG e SLP em comparação com Gem+NabP em pacientes com mACDP. O perfil de segurança de NALIRIFOX foi consistente com os perfis dos componentes do regime e geralmente administrável. Esses resultados suportam o regime NALIRIFOX como um novo regime de referência para o tratamento de primeira linha de pacientes com mPDAC. 

Referências

1 –WAINBERG, Z. et al. O-1 Liposomal irinotecan + 5-fluorouracil/leucovorin + oxaliplatin (NALIRIFOX) versus nab-paclitaxel + gemcitabine in treatment-naive patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma: Sensitivity analysis of survival from the NAPOLI 3 trial Annals of Oncology, v. 34, p. S180, 2023. 

2 – WAINBERG, Zev A. et al. First-line liposomal irinotecan with oxaliplatin, 5-fluorouracil and leucovorin (NALIRIFOX) in pancreatic ductal adenocarcinoma: A phase I/II study. European Journal of Cancer, v. 151, p. 14-24, 2021.