Estudo PROpel: Olaparibe em combinação com abiraterona demonstra eficácia no tratamento de primeira linha do CPRCm

Neste vídeo, Dr. Fernando Maluf, oncologista clínico do Hospital Israelita Albert Einstein e da BP – A Beneficência Portuguesa de São Paulo, comenta sobre o papel do olaparibe, um inibidor da PARP, no tratamento de pacientes com câncer de próstata castração resistente, com base em dados que foram apresentados no congresso 2022 ASCO® Genitourinary Cancers Symposium

Olaparibe já é aprovado para uso no Brasil, em monoterapia, para tratamento de pacientes adultos com câncer de próstata metastático resistente à castração (CPRCm) e com mutação de genes BRCA1/2 e/ou ATM, cuja doença progrediu após tratamento prévio com novo agente hormonal, como enzalutamida ou abiraterona. Esta aprovação teve como base os dados do estudo clínico de fase 3, PROfound. Os dados de sobrevida global do estudo PROfound demonstraram que olaparibe levou a uma redução no risco de morte na ordem de 31%, além do ganho de SLP e TRO em comparação com o grupo que recebeu enzalutamida ou a abiraterona, na coorte A. Dr. Fernando ressalta a importância deste estudo, sendo que seus dados levaram a primeira aprovação de uma droga alvo-dirigida no contexto do CPRCm. 

Destaque no 2022 ASCO® Genitourinary Cancers Symposium com o estudo PROpel (NCT03732820), Olaparibe foi apresentado em planeria, demonstrando a maior mediana de SLP já vista no cenário metastático resistente a castração. PROpel é um estudo de fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que contou com 796 pacientes com CPRCm submetidos a tratamento de primeira linha após falha da terapia de privação androgênica primária. Neste estudo, os pacientes foram randomizados 1:1. Um dos braços recebeu olaparibe (300 mg duas vezes ao dia) em combinação com abiraterona (1000 mg uma vez ao dia) + prednisona ou prednisolona (5 mg), enquanto o segundo braço recebeu placebo em combinação com abiraterona (1000 mg uma vez ao dia) + prednisona ou prednisolona (5 mg). 

Um ponto importante sobre os critérios de inclusão do estudo, é que foram incluídos tanto pacientes com deficiência nos genes de reparo de DNA, quanto paciente sem deficiência nestes genes. Além disso, os pacientes poderiam ter feito previamente uso de docetaxel ou algum agente hormonal de última geração, mas este último com interrupção há pelo menos 12 meses do início do estudo.  

. O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão radiológica (SLPr), além de alguns desfechos secundários, sendo o principal deles a sobrevida global (SG). Além da SG, também foram avaliados o tempo até o primeiro tratamento subsequente, redução de complicações ósseas, taxa de resposta, segurança, além de qualidade de vida.  

Dos 796 pacientes, 399 foram randomizados para olaparibe + abiraterona e 397 foram randomizados para placebo + abiraterona. Observou-se que cerca de 28% dos pacientes tinham alguma deficiência em genes de reparo. Os resultados do estudo mostraram que a combinação de olaparibe + abiraterona como tratamento de primeira linha para pacientes com CPRCm prolongou significativamente a SLPr vs. placebo + abiraterona, independentemente do status de HRR, apresentando uma redução no risco de progressão radiológica ou morte na ordem de 34% (24,8 vs. 16,6 meses; HR 0,66, IC 95% 0,54–0,81; P <0,0001), pela avaliação do investigador. A análise de sensibilidade de SLPr por revisão central independente cega foi consistente com a análise primária (HR 0,61, IC 95% 0,49-0,74; P = 0,004). A mediana de SLP ultrapassou a marca de 2 anos, com um ganhode 8,2 meses, para a combinação de olaparibe + abiraterona. Portanto, segundo Dr. Fernando, este é um resultado fantástico em termos de harzard ratios (HR) e de medianas. As análises de subgrupos predefinidos foram consistentes, mostrando melhora da SLPr em todos os subgrupos, incluindo pacientes com mutações em HRR (HR 0,54, IC 95% 0,36–0,79) e sem mutações em HRR (HR 0,76, 95% 0,59–0,97).  

A SG é atualmente imatura, apresentando 228 óbitos (28,6%). Entretanto, foi observada uma tendência de SG favorecendo olaparibe + abiraterona (HR 0,86, IC 95% 0,66-1,12). Os desfechos secundários de tempo até o primeiro tratamento subsequente (HR 0,74, IC 95% 0,61–0,90) e tempo até a segunda sobrevida livre de progressão ou morte (HR 0,69, IC 95% 0,51–0,94) deram suporte aos benefícios a longo prazo desta combinação. O evento adverso (EA) de grau ≥3 mais comumente relatado foi anemia (15,1 vs. 3,3%) para olaparibe + abiraterona vs. placebo + abiraterona; 13,8 vs. 7,8% pacientes, respectivamente, descontinuaram olaparibe/placebo devido a um EA. A taxa de EAs que levaram à descontinuação do abiraterona foi semelhante em ambos os braços (8,5 vs. 8,8%). Os dados de segurança demonstram que a qualidade de vida dos pacientes foi semelhante entre os dois braços do estudo.  

Portanto, Dr. Fernando conclui que a combinação de olaparibe e abiraterona foi superior e promoveu um importante e significativo aumento na sobrevida livre de progressão radiológica, frente ao placebo  + abiraterona. O benefício foi estendido a todos os subgrupos analisados no estudo, independentemente da idade, sítio da doença, exposição prévia ou não a docetaxel, independente também do status de genes de reparo. Ademais, a qualidade de vida entre os grupos foi semelhante, e nenhum novo sinal de toxicidade foi encontrado.  

O especialista ainda acrescenta que este estudo denota um novo marco no tratamento de primeira linha do CPRCm. A sociedade médica agora aguarda os dados maduros de sobrevida global, para que a utilização do olaparibe em combinação com abiraterona neste grupo de pacientes seja consagrada de modo definitivo.

Confira o vídeo para a análise e comentários completos da especialista!  

Referências:  

Johann de Bono, et al., Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med 2020; 382:2091-2102 DOI: 10.1056/NEJMoa1911440. 

Saad F, et al. PROpel: Phase III trial of olaparib (ola) and abiraterone (abi) versus placebo (pbo) and abi as first-line (1L) therapy for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr 11). doi: 10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.011.