FIRE-4.5: FOLFOXIRI+cetuximabe não apresenta boa performance em primeira linha no tratamento de câncer colorretal BRAFV600E mutado

FOLFOXIRI+cetuximabe demonstra inferioridade em detrimento do já estabelecido FOLFOXIRI+bevacizumabe, que se fortalece como primeira linha preferencial em pacientes com CRC BRAFV600E mutado 

Ranqueado como o 3º tipo tumoral com maiores taxas de mortalidade, o câncer colorretal (CRC) segue como um desafio da prática clínica com relação a obtenção de melhora nos desfechos clínicos. Essa melhora tem se embasado na busca de terapias alvos sustentadas pelos subgrupos moleculares. Dentro dos subtipos moleculares, tumores com mutação BRAFV600E são 5-10% dos diagnósticos em CRC metastático e apresentam pior prognóstico sobretudo pela velocidade de desenvolvimento de resistência terapêutica. Atualmente, a administração do triplet FOLFOXIRI (fluorouracil, oxaliplatina e irinotecano) combinado ao anti-VEGF, bevacizumabe, está inserida nos guidelines internacionais como standard of care para mCRC BRAFV600E, no entanto, esse regime tem sido desafiado com relação a sua real eficácia nessa coorte de pacientes. 

O estudo clínico de fase II FIRE-4.5 (AIO KRK0116), portanto, tem como objetivo avaliar a eficácia do regime modificado de FOLFOXIRI em combinação com cetuximabe (anti-EGFR) ou bevacizumabe (anti-VEGF). Esse estudo teve como endpoint primário a taxa de resposta objetiva (ORR) e os endpoints secundários foram a sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) bem como avaliação de toxicidade e segurança. O estudo incluiu 109 pacientes com mCRC BRAFV600E mutado e RAS-wild type de modo que apenas 89 foram tratados de acordo com o protocolo e foram randomizados 2:1 em FOLFIRIXI+cetuximabe (n=59) e FOLFIXIRI+bevacizumabe (n=30). 

De início observa-se uma mediana de duração de tratamento superior em bevacizumabe em detrimento do braço cetuximabe (22 vs. 17,4 semanas) sendo que, embora 40% dos pacientes tenham completado 12 ciclos de tratamento no primeiro grupo esse cenário ocorreu em apenas 33,3% dos pacientes do outro, tendo que a razão frequente de descontinuação foi por progressão tumoral (24,3%). Seguindo para as avaliações de eficácia, a ORR obtida foi de 50,8% vs. 66,7% em cetuximabe e bevacizumabe, respectivamente, de modo que não se alcançou o endpoint de superioridade do primeiro fármaco em detrimento do segundo (OR: 1,93; 80% CI: 1,06-3,52; p=0.92 [one-sided]). Na coorte total, a SLP alcançada foi significativamente inferior no braço experimental (6,7 meses vs. 10,7 meses; HR =1,89; p=0,006). 

Mediante resultados apresentados, estudo FIRE-4,5 (AIO KRK0116) demonstra que FOLFOXIRI+cetuximabe não é capaz de induzir melhores taxas de resposta em comparação ao FOLFOXIRI+bevacizumabe no tratamento de mCRC BRAFV600E mutado, sendo essa última terapia a de preferência para tratamento desses pacientes em primeira linha. 

Referência

Stintzing S, Heinrich K, Tougeron D, et al. FOLFOXIRI Plus Cetuximab or Bevacizumab as First-Line Treatment of BRAFV600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: The Randomized Phase II FIRE-4.5 (AIO KRK0116) Study. J Clin Oncol. 2023.