Fulvestranto mais palbociclibe na terapia inicial do câncer de mama avançado RH+ HER2- sensível à terapia endócrina

PARSIFAL é um estudo aberto de fase 2 que avaliou a superioridade do fulvestranto mais palbociclibe versus letrozol mais palbociclibe como terapia inicial no tratamento do câncer de mama avançado RH+ e HER2- sensível à terapia endócrina

A terapia endócrina é o pilar do tratamento para o câncer de mama avançado, positivo para expressão de receptores hormonais (RH+) e negativo para amplificação de HER2 (HER2-). Três estudos[1-3] de fase 3 demonstraram que a associação de inibidores de CDK4/6 (palbociclibe, ribociclibe e abemaciclibe) aos inibidores de aromatase não esteroidais (IANE) aumentam a mediana de sobrevida livre de progressão (SLP), tornando-se o regime de primeira linha de preferência para essas pacientes. O fulvestranto, um regulador negativo e seletivo do receptor de estrogênio, é o agente mais comumente utilizado para as pacientes que progridem à terapia endócrina prévia, incluindo IANEs. Sendo então um medicamento amplamente utilizado para o tratamento de pacientes com câncer de mama avançado RH+ e HER2- resistente à terapia endócrina. Outros três estudos[4-6] de fase 3 também confirmaram o benefício da adição dos inibidores de CDK4/6 ao fulvestranto em pacientes pré-tratadas com IANEs, resultando em ganho de SLP; dois desses ensaios, inclusive, associaram-se a benefícios significativos de sobrevida global (SG)[8,9]. 

Nesse contexto, surgiu a dúvida de qual seria o parceiro ideal para os inibidores de CDK4/6 no tratamento do câncer de mama avançado RH+ e HER2- sensível à terapia endócrina. Com o objetivo de responder tal questionamento, o PARSIFAL (NCT02491983), um estudo multicêntrico, de fase 2, randomizado e aberto, avaliou a superioridade do fulvestranto mais palbociclibe versus letrozol mais palbociclibe como terapia inicial nessa população de pacientes. 

As pacientes foram designadas aleatoriamente na proporção 1:1 para receber palbociclibe com fulvestranto ou letrozol. O desfecho primário foi a SLP avaliada pelo investigador. Os desfechos secundários incluíram taxa de resposta objetiva por RECISTv1.1, duração de resposta, taxa de benefício clínico, tempo até a progressão, tempo até resposta, SG, segurança e tolerabilidade. Caso o objetivo de superioridade não fosse alcançado, seria realizada uma análise de não-inferioridade, cuja margem definida em termos de hazard ratio (HR) foi de 1,21. 

Um total de 486 mulheres (idade média de 63 anos; 3 asiáticas [0,6%]; 4 negras [0,8%]; 461 brancas [94,9%]; 18 de etnia desconhecida [3,7%]) foram randomizadas. O acompanhamento médio foi de 32 meses. A mediana de SLP avaliada pelo investigador foi de 27,9 meses para fulvestranto-palbociclibe versus 32,8 meses para letrozol-palbociclibe (HR 1,13; IC 95% 0,89-1,45; P = 0,32), não havendo diferença estatisticamente significativa entre os grupos. Além disso, o estudo foi negativo para a análise de não-inferioridade, uma vez que a margem definida de 1,21 está incluída no intervalo de confiança de 95%. 

As análises de SLP por subgrupos pré-especificados de acordo com os fatores de estratificação não mostraram diferenças significativas. Os valores de P para tratamento de acordo com o envolvimento visceral e para o tipo de doença foram iguais a 0,28 e 0,98, respectivamente. Nenhuma diferença significativa foi observada na taxa de resposta objetiva (46,5% versus 50,2%). Os dados de SG eram imaturos no ponto de corte, com 51 mortes (21,0%) em ambos os grupos de tratamento; e a SG estimada aos 3 anos foi de 79,4% no grupo fulvestranto-palbociclibe versus 77,1% no grupo de letrozol-palbociclibe (HR 1,00; IC 95% 0,68-1,48; P = 0,99). Os eventos adversos de graus 3 ou 4 foram comparáveis ​​entre os grupos de tratamento e não foram identificados novos sinais de segurança. Nenhuma morte relacionada à terapia foi relatada. 

Os autores concluem que PARSIFAL é o único ensaio clínico randomizado que comparou diretamente a eficácia terapêutica da combinação de fulvestranto ou letrozol ao inibidor de CDK4/6 palbociclibe em pacientes com câncer de mama avançado RH+ e HER2- previamente não tratadas, sensíveis à terapia hormonal. Apesar da atividade antitumoral significativa da combinação de palbociclibe e fulvestranto, a combinação não demonstrou superioridade em relação a letrozol mais palbociclibe nessa população de pacientes[9]. 

Referências:

1. Hortobagyi GN, et al. Updated results from MONALEESA-2,a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Ann Oncol. 2018;29(7):1541-1547. doi:10.1093/annonc/mdy155  
2. Rugo HS, et al.Palbociclibplus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res Treat. 2019; 174(3):719- doi:10.1007/s10549-018-05125-4  
3. Johnston S,et al.MONARCH 3 final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2019;5:5. doi:10.1038/s41523-0180097-z 
4. SlamonDJ, et al.Phase III randomized study of ribociclib and fulvestrant in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol. 2018;36(24):2465-2472.doi:10.1200/JCO.2018.78.9909. 
5. SledgeGW Jr, et al. MONARCH2: abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2- advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884. doi:10.1200/JCO.2017.73.7585 
6. CristofanilliM, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17(4):425-439. doi:10.1016/S1470-2045(15)00613-0 
7. SlamonDJ, et al. Overall survival with ribociclib plus fulvestrant in advanced breast cancer. N Engl J Med. 2020;382(6):514-524. doi:10.1056/NEJMoa1911149  
8. SledgeGW Jr, et al. The effect of abemaciclib plus fulvestrant on overall survival in hormone receptor-positive, ERBB2-negative breast cancer that progressed on endocrine therapy-MONARCH2: a randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2020;6(1):116-124. doi:10.1001/ jamaoncol.2019.4782 
9. Llombart-CussacA, et al. Fulvestrant-Palbociclib vs Letrozole-Palbociclib as Initial Therapy for Endocrine-Sensitive, Hormone Receptor–Positive, ERBB2-Negative Advanced Breast Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA oncology. 2021.