Como interpretar o laudo do EGFR no NGS + Apresentação do dado WCLC

Dr. Marcos Andre de Sa Barreto Costa, Oncologista Clínico do Hospital Alemão Oswaldo Cruz, Presidente do Grupo Brasileiro de Oncologia de Precisão (GBOP), conversa neste podcast sobre as plataformas genômicas de diagnóstico mais usadas para detecção das alterações presentes no EGFR, no contexto do CPNPC

O manejo clínico do câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) é adaptado com base em achados patológicos, estadiamento clínico e perfil molecular. Neste sentido, EGFR é conhecidamente um driver neste tipo de câncer, e inibidores de EGFR tirosina quinase (TKI) de primeira e segunda geração foram desenvolvidos para as principais mutações encontradas em EGFR, que são deleções no éxon 19 e mutações pontuais no éxon 21.  

Recentemente, houve um aumento de estudos sobre mutações de inserção no éxon 20, e assim, a chegada de novas drogas contra essas mutações. Mutações no éxon 20 doe EGFR contabilizam por aproximadamente 4 e a 10% de todas as mutações em EGFR observadas no CPNPC, e a detecção destas mutações pode ser desafiadora na prática clínica. Portanto, a falha nesta detecção impede a melhor escolha de terapias alvo para os pacientes, já que as mutações de inserção do no éxon 20 do EGFR geralmente são resistentes aos inibidores tirosina quinase contra EGFR atualmente aprovados. 

Devido a importância das mutações de EGFR, as diretrizes clínicas da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) e da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomendam o uso de testes moleculares no diagnóstico inicial de CPNPC e quando os pacientes progridem ou recaem na terapia, para detectar a presença de biomarcadores moleculares. Existem duas maneiras principais de identificar mutações EGFR, a reação em cadeia da polimerase (PCR) e o next generation sequencing (NGS). 

Entretanto, os diagnósticos baseados em PCR têm uma capacidade limitada de identificar mutações de inserção no éxon 20 de EGFR, já que é uma técnica que conta com a utilização de enzimas que amplificam sequencias já conhecidas. Portanto, o PCR é normalmente utilizado para identificar apenas as alterações genéticas mais comuns.  

Já o NGS é um método valioso para detectar a presença de biomarcadores de CPNPC, incluindo mutações de inserção do éxon 20 de EGFR. Além disso, o NGS é uma ferramenta de diagnóstico sensível, capaz de testar simultaneamente milhares de genes sem conhecimento prévio da sequência. Isso torna o NGS uma ferramenta valiosa para identificar alterações de sequência molecularmente heterogêneas, incluindo a vasta gama de mutações de inserção no éxon20 de do EGFR, que são encontradas nos CPNPC. 

Neste sentido, um estudo mostrou que 48,6% das mutações de inserção no éxon 20 de do EGFR identificadas via NGS são perdidas por PCR, e das 17 variantes de mutações de inserção no éxon 20 de EGFR mais comuns, apenas 4 podem ser identificadas por PCR. A identificação precisa dessas mutações é tão importante na prática clínica, porque hoje estão disponíveis terapias alvo, como o amivantamabe, que foi a primeira droga a ser liberada pelo FDA para esta indicação. Dr. Marcos conclui que a realização do NGS é de extrema importância para detectarmos com maior fidedignidade os pacientes que podem obter benefício clínico desses medicamentos.  

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Referências: 

1. ESMO clinical practice guidelines. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Updated version published 15 September 2020. 
2. Bauml J et al. Abstract presented at the IASLC 2020 World Conference on Lung Cancer. 28–31 January 2021. Singapore, worldwide virtual event. FP07. 
3. Minchom AR, Girard N, Bazhenova L, et al. Amivantamab compared with real-world therapies in patients with NSCLC with EGFR Exon 20 insertion mutations who have progressed after platinum doublet chemotherapy. J Clin Oncol. 2021;39(suppl 15):9052. doi:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9052 

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