Imunoterapia com dostarlimabe (anti-PD-1) para o tratamento de câncer endometrial avançado ou recidivado

Resultados de ensaio clínico de fase III indicam benefício da associação de imunoterapia à quimioterapia para o tratamento de cânceres endometriais avançados

O câncer endometrial é o sexto mais comum entre as mulheres e o diagnóstico em estágios avançados ou em casos de recidiva tende a apresentar um prognóstico ruim, com mediana de sobrevida global menor que 3 anos. Os tumores com deficiência em mecanismos de reparo mismatch e com instabilidade de microssatélites (dMMR/MSI-H) correspondem a cerca de 25-30% dos casos e podem apresentar aumento na expressão de PD-1 e seu ligante (PD-L1). 

Nesses casos, a quimioterapia citotóxica em associação com imunoterapia se apresenta potencial para o tratamento dessas pacientes. Recentemente, o anticorpo anti-PD-1 dostarlimabe foi aprovado para uso no tratamento do câncer endometrial avançado ou recidivado que apresentam instabilidade de microssatélites na União Europeia e para terapia de tumor-agnóstico em casos avançados dMMR-MSI-H pelo FDA.  

O ensaio clínico de fase III ENGOT-EM-6/NSGO/GOG-3031/RUBY (NCT03981796) avaliou o potencial da combinação de dostarlimabe e quimioterapia com carboplatina e paclitaxel no tratamento de cânceres endometriais avançados ou recidivados. O estudo randomizado e duplo cego recrutou 607 pacientes, dos quais 494, incluindo 118 com dMMR-MSI-H, foram randomizados para receber a combinação (grupo experimental, n = 245) ou o tratamento padrão com quimioterapia e placebo (grupo controle n = 249). Os resultados das primeiras análises do estudo foram publicados recentemente na revista científica The New England Journal of Medicine. 

Os tratamentos consistiram em infusão endovenosa de 500 mg de dostarlimabe ou placebo em combinação com carboplatina (AUC 5 mg/mL/min) e paclitaxel (175 mg/m2) a cada 3 semanas por seis ciclos, seguido por dostarlimabe (1000 mg) ou placebo endovenoso a cada 6 semanas por até 3 anos ou até interrupção por progressão da doença, efeitos tóxicos, decisão do paciente, dos investigadores ou morte. Dos pacientes randomizados, 4 pacientes no grupo experimental e 3 no grupo controle não iniciaram o tratamento, e 189 pacientes no grupo experimental e 210 pacientes no grupo controle interromperam o tratamento, restando até a data limite 52 e 36 pacientes em tratamento nos grupos experimental e controle, respectivamente.  

Considerando a população dMMR-MSI-H, a estimativa de sobrevida livre de progressão em 24 meses foi de 61,4% (IC95%: 46,3 – 73,4) no grupo experimental e de 15,7% (IC95%: 7,2 – 27,0) no grupo controle (HR: 0,28; IC95%: 0,16 – 0,50; P<0,001). O benefício da imunoterapia também foi evidente na população geral e na população proficiente em mecanismos de reparo (pMMR-MSI-H), embora progressivamente mais modesto. Na população geral, a sobrevida livre de progressão em 2 anos foi estimada em 36,1% (IC95%: 29,3 – 42,9) no grupo experimental e em 18,1% (IC95% 13,0 – 23,9) no grupo controle (HR: 0,64; IC95%: 0,51 – 0,80); considerando apenas pacientes pMMR-MSI-H essa sobrevida foi de 28,4% (IC95%: 21,2 – 36,0) no grupo experimental e de 18,8% (IC95%: 12,8 – 25,7), no grupo placebo.  

A sobrevida global após dois anos também foi maior no grupo experimental em relação ao grupo controle, mas não atingiu o nível de significância estatística (P<0,0017). Na população geral a taxa de sobrevida global em 2 anos foi de 71,3% (IC95%: 64,5 – 77,1) no grupo experimental e 56% (IC95%: 48,9 – 62,5) no grupo controle (HR: 0,64; IC95%: 0,46 – 0,87). Entre pacientes dMMR-MSI-H, as taxas foram de 83,3% (IC95%: 66,8 – 92,0) versus 58,7% (IC95%: 43,4 – 71,2) (HR: 0,30; IC95%: 0,13 – 0,70) e, entre os pacientes pMMR-MSI-H, foram de 67,7% (IC95%: 59,8 – 74,4) contra 55,1% (IC95%: 46,8 – 62,5) (HR: 0,73; IC95%: 0,52 – 1,02). 

O grupo experimental apresentou uma maior incidência de eventos adversos de grau ≥3 e de eventos adversos sérios em relação ao grupo controle (70,5% vs 59,8% para grau ≥3 ou superior e 37,8% vs 27,6% para eventos sérios), dentre os quais as maiores diferenças entre os grupos foram exantemas cutâneos (22,8% contra 13,8%) e maculopapulares (14,1% contra 3,7%). Os efeitos adversos levaram à interrupção do tratamento em 17,4% dos pacientes do grupo experimental e 9,3% dos pacientes controle. Foram relatadas 5 mortes relacionadas a efeitos adversos que ocorreram ou foram agravados no tratamento entre pacientes do grupo experimental, enquanto não foram reportadas mortes devido aos efeitos adversos no grupo controle. Não houve diferenças entre os grupos em relação ao status global de saúde e qualidade de vida relatados pelos pacientes. 

Assim, os resultados comprovam que a associação de dostarlimabe à quimioterapia padrão melhora os desfechos em pacientes com câncer de endométrio avançado ou recidivado, especialmente entre pacientes dMMR-MSI-H e o perfil de segurança é consistente com o esperado para os agentes individuais.  

Referência

Mirza et al. Dostarlimab for Primary Advanced or Recurrent Endometrial Cancer. New England Journal of Medicine. 2023