Inibição farmacológica de SCD reverte resistência a inibidores de checkpoints em câncer de pulmão não-pequenas células com mutações em STK11 e KEAP1

Demonstrado experimentalmente, a inibição de SCD (Stearoyl coenzyme A desaturase-1) em linhagens celulares e PDX com mutações de perda de função em STK11 e KEAP1 favoreceu a morte celular por ferroptose, elencando a inibição de SCD como nova estratégia terapêutica em potencial 

Ainda que a imunoterapia com inibidores de checkpoints imunes tenha contribuído substancialmente para a melhora expressiva nas taxas de sobrevida de pacientes diagnosticados com câncer de pulmão de não-pequenas células (CPNPC), a presença de mutações somáticas como em STK11 e KEAP1, comutados em ~10% dos casos, configuram um pior prognóstico aos indivíduos através de um possível mecanismo de resistência ao imunoterápico. 

Frente a isso e à importância de se reverter a resistência para que, assim, a imunoterapia tenha seu papel antitumoral, Utsav Sem e colaboradores realizaram, in vitro e em modelo PDX, ensaios de CRISPR em linhagens de CPNPC com co-mutação STK11/KEAP1, mutações simples e wild-type onde demonstraram a superexpressão de SCD (Stearoyl coenzyme A desaturase-1) nas linhagens STK11/KEAP1, de modo que a inibição farmacológica dessa enzima reduziu, significativamente a viabilidade dessas células além de torná-las sensíveis à indução de ferroptose. Com relação à via de sinalização, o mecanismo de resistência reportado se dá pela regulação negativa de JAK-STAT e AKT, observada tanto nas mutações isoladas quanto na co-mutação.  

Esses achados, portanto, apresentam uma possível nova estratégia terapêutica em tumores CPNPC STK11/KEAP1, tendo como alvo a inibição de SCD. No contexto do câncer, maior expressão de SCD1 ao induzir uma maior produção de ácidos graxos monossaturados protege as células tumorais contra a ferroptose. Esse mecanismo é um dos tipos de morte celular programada dependente de ferro, evidenciando a expressão de SCD como, de fato, um possível mecanismo de resistência ao imunoterápico passível de alvo e manejo terapêutico. 

Referência:  

1. Sen U, Coleman C, Sen T. Stearoyl coenzyme A desaturase-1: multitasker in cancer, metabolism, and ferroptosis. Trends Cancer. 2023. 

1. Sen U, Sen T. Targeting Stearoyl-coA desaturase (SCD) as a therapeutic strategy in STK11/KEAP1 co-mutant non-small cell lung cancer. AACR Annual Meeting 2023.