Inibidores de FGFR em colangiocarcinoma avançado

Fibroblast growth factor receptors (FGFRs) são uma família de 4 receptores transmembrana com domínio de tirosina-quinase (FGFR1-4) a qual exerce diversas funções relacionadas proliferação celular, angiogênese, migração e reparo de DNA através de seu ligante fibroblasts growth factors (FGF)

Entre os tumores de vias biliares, fusões do FGFR2 estão presentes em até 16% dos casos de colangiocarcinoma intra-hepático, sendo amplificações e mutações ativadores eventos mais raros (2,6% e 0,9%, respectivamente). A fusão mais comumente encontrada é com o gene BICC1 (28,3%) a qual confere uma maior taxa de resposta com inibidores do FGFR quando comparada a outras fusões (42,9% vs 30,8%).  

Diversos estudos de fase II não-randomizados demonstraram atividade de diferentes inibidores de FGFR. Tais agentes diferem entre eles pela seletividade ao receptor e irreversibilidade do bloqueio, levando a diferentes espectros de toxicidade.  

O estudo de fase II FIGHT-202 avaliou o uso de pemigatinibe em segunda linha em pacientes com câncer de via biliar e fusões/rearranjos do FGFR2 e demonstrou uma taxa de resposta de 35% e sobrevida global de 21 meses, sendo a primeira droga aprovada pelo FDA nesta indicação. O estudo de fase III FIGHT-302 está em andamento e compara o uso do mesmo agente vs quimioterapia em primeira linha. 

Infilgratinibe também foi testado em um estudo de fase II não-randomizado que incluiu somente pacientes com colangiocarcinoma intra-hepático e demonstrou uma taxa de resposta de 23% e sobrevida global de 12 meses, recebendo aprovação do FDA em maio de 2021. 

O estudo de fase II FIDES-01 foi apresentado inicialmente na ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium em 2022 e avaliou o uso de derazantinibe, potente inibidor oral anti-FGFR1-3, em 28 pacientes com câncer de vias biliares que apresentassem mutação ou amplificação do FGFR. Derazantinibe foi associado a uma taxa de controle de doença de 75% e sobrevida global mediana de 16 meses.  

O mais recente agente a receber aprovação pelo FDA neste cenário foi o futibatinibe, inibidor altamente seletivo e irreversível do FGFR1-4, o qual demonstrou uma taxa de resposta de 42% e sobrevida global mediana 21,7 meses em um estudo de fase II não-randomizado.  

Atualmente, três agentes são aprovados pelo FDA nesta indicação: pemigatinibe, infilgratinibe e futibatinibe. Não existem estudos comparativos entre estes agentes, os quais diferem entre eles pela irreversibilidade e seletividade da ligação ao receptor FGFR. Mais estudos de vida real são necessários a fim de explorar dados de toxicidade assim como sensibilidade a diferentes agentes de acordo com o tipo de alteração do FGFR. 

Referências

1. Abou-Alfa, Ghassan K., et al. “Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study.” The Lancet Oncology 21.5 (2020): 671-684.
2. Bekaii-Saab, Tanios S et al. “FIGHT-302: first-line pemigatinib vs gemcitabine plus cisplatin for advanced cholangiocarcinoma with FGFR2 rearrangements.” Future oncology (London, England) vol. 16,30 (2020): 2385-2399. doi:10.2217/fon-2020-0429.
3. Milind M. Javle., et al. “Efficacy of derazantinib in intrahepatic cholangiocarcinoma patients with FGFR2 mutations or amplifications: Interim results from the phase 2 study FIDES-01.”. 2022 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium; Abstract 427. doi: 10.1200/JCO.2022.40.4_suppl.427.