iPARP em combinação com abiraterona no tratamento do CPRCm

Neste vídeo, Dr. Denis Jardim, oncologista titular e coordenador de pesquisa clínica no Hospital Sírio-Libanês, fala sobre os destaques que foram apresentados na sessão plenária sobre câncer de próstata do 2022 ASCO® Genitourinary Cancers Symposium, relacionados a oncologia de precisão e uso de inibidores de PARP

Atualmente, sabemos que o câncer de próstata metastático resistente à castração (CPRCm) é uma doença heterogênea e de prognóstico geral ruim. Baseado nos dados do estudo PROfound, o olaparibe, um agente inibidor da PARP, oral, já está disponível para o tratamento de pacientes que falharam a um novo anti-andrógeno e que possuem mutações em BRCA1, BRCA2 e ATM desde janeiro de 2021. 

Segundo Dr. Denis, a sessão plenária do 2022 ASCO® Genitourinary Cancers Symposium deste ano trouxe dois estudos como novidades neste cenário, abordando a combinação de inibidor de PARP e abiraterona. São dois estudos semelhantes, no sentido que tentam trazer o inibidor de PARP para um cenário mais precoce, a primeira linha de tratamento para paciente metastático após a resistência a castração associado ao anti-andrógeno de nova geração, abiraterona. O racional do desenho destes estudos se baseia, na tentativa de melhorar o benefício para os pacientes com alterações moleculares trazendo a droga para linhas anteriores; além de potencializar a sinergia existente entre a inibição combinada das vias androgênica e de PARP.  

O estudo clínico de fase 3, MAGNITUDE, randomizou pacientes com CPRCm biomarcador positivos, ou seja, pacientes que possuíam mutações nos genes de reparo por recombinação homóloga (HRR), para receberem acetato de abiraterona e prednisona (AAP) ou AAP combinado com niraparibe (inibidor de PARP). Além disso, pacientes biomarcador negativos, sem mutações em genes de HRR, também foram randomizados para os braços de AAP ou AAP combinado com niraparibe. 

O estudo atingiu seu desfecho primário apresentando um benefício significativo de aumento na sobrevida livre de progressão, além de aumento nas taxas de resposta objetiva, dos pacientes com tratados com niraparibe e AAP. Sendo assim, o estudo MAGNITUDE demonstrou benefício na utilização de niraparibe mais AAP como terapia de primeira linha para pacientes com CPRCm e com alterações nos genes de HRR, (análise do comitê central: HR 0,73; IC 95, 0,56 – 0,96; p=0,0217). Entretanto, não houve benefício para pacientes sem alterações em HRR, (HR 1,09; IC 95%, 0,75 – 1,59). 

 Na mesma plenária tivemos a apresentação do estudo PROpel, um importante estudo de fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. Este avaliou a eficácia e a segurança de olaparibe ou placebo combinado à abiraterona no tratamento de primeira linha de CPRCm. O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão radiológica (SLPr) avaliado pelo investigador com vários desfechos secundários, incluindo sobrevida global (SG). O estudo PROpel atingiu seu desfecho primário, demonstrando ganho em SLPr para olaparibe + abiraterona versus placebo + abiraterona em pacientes com CPRCm recém-detectado, que não receberam terapia prévia, independentemente do status de HRR. 

A combinação de olaparibe + abiraterona reduziu o risco de progressão radiológica em 34%, apresentando um harzard ratio de 0,66 (IC 95% 0,54–0,81; P < 0,0001). Apresentando uma mediana de SLPr de 24,8 meses, na avaliação dos investigadores, a mais longa já registrada no cenário metastático resistente a castração. Uma análise de sensibilidade de SLPr por revisão central independente cega foi consistente com a análise primária, apresentando mediana de SLPr de 27,6 meses (HR 0,61; IC 95% 0,49-0,74; P = 0,004). Análises de subgrupos predefinidos mostraram melhora de SLPr em todos os subgrupos, incluindo aqueles com (HR 0,54; IC 95% 0,36–0,79) e sem (HR 0,76; IC 95% 0,59–0,97) alterações em HRR detectadas pelo teste de DNA tumoral circulante.  

A sobrevida global (SG) é atualmente imatura com 228 óbitos (28,6%). Foi observada uma tendência em SG favorecendo olaparibe + abiraterona (HR 0,86; IC 95% 0,66–1,12). Os desfechos secundários de tempo até o primeiro tratamento subsequente (HR 0,74; IC 95% 0,61–0,90) e tempo até a segunda sobrevida livre de progressão ou morte (HR 0,69; IC 95% 0,51–0,94) suportam os benefícios de longo prazo.  

O evento adverso (EA) de grau ≥ 3 mais comum relatado foi anemia (15,1 vs 3,3%) para olaparibe + abiraterona versus placebo + abiraterona. No geral, a combinação foi relativamente bem tolerada e sem diferenças na qualidade de vida entre os grupos. 

 O interessante deste estudo é que tanto pacientes com alterações nos genes de HRR, quanto sem alterações em HRR, obtiveram benefício de SLPr com a utilização da associação de olaparibe + abiraterona. Apesar de serem estudos com desenhos semelhantes, foi possível observar algumas conclusões diferentes. Uma diferença do PROpel, em comparação ao estudo MAGNITUDE, foi o fato dos pacientes não precisarem ter biomarcadores de HRR positivos para serem inseridos no estudo, trazendo um universo adicional de hipóteses para os pacientes sem alterações nos genes de HRR. 

Entretanto, Dr. Denis ressalta que os dados ainda são preliminares e imaturos, sendo assim, ainda estão pendentes resultados consistentes de taxa de resposta por subgrupos, além dos dados de sobrevida global. É esperado mais informações sobre esses estudos para compreender o porquê da diferença desses resultados. De qualquer forma, os resultados demonstram benefício da combinação de olaparibe + abiraterona, sem a necessidade de estratificação por genes de HRR, no tratamento de primeira linha do CPRCm. 

No vídeo, Dr. Denis faz uma análise completa dos resultados. Vale a pena conferir e assistir ao conteúdo completo! 

Referências:  

Johann de Bono, et al., Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med 2020; 382:2091-2102 DOI: 10.1056/NEJMoa1911440. 

Chi K, Rathkopf D, Smith M, et al. Phase 3 MAGNITUDE study: first results of niraparib (NIRA) with abiraterone acetate and prednisone (AAP) as first-line therapy in patients (pts) with metastatic castration- resistant prostate cancer (mCRPC) with and without homologous recombination repair (HRR) gene alterations. J Clin Oncol. 2022; 40(suppl_6):12. doi: 10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.012 

Saad F, et al. PROpel: Phase III trial of olaparib (ola) and abiraterone (abi) versus placebo (pbo) and abi as first-line (1L) therapy for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr 11). doi: 10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.011.