Isavuconazol desponta no arsenal terapêutico contra doenças fúngicas invasivas, em especial, aspergilose e mucormicose

Dr. Nelson Hamerschlak, hematologista do Americas Oncologia e responsável pela Unidade de Transplante de Medula Óssea do Hospital Israelita Albert Einstein, contextualiza a relevância clínica do isavuconazol no combate a infecções fúngicas e invasivas, sobretudo no cenário da onco-hematologia.

A Doença Fúngica Invasiva (DFI) é uma importante complicação em indivíduos gravemente imunodeprimidos, como os pacientes com doenças hematológicas malignas e receptores de transplantes de órgãos. A incidência de DFIs tem aumentado nas últimas quatro décadas e as infecções causadas por espécies de Candida, Aspergillus e Mucorales continuam associadas a elevada morbidade e mortalidade. 1

O isavuconazol é um antifúngico triazólico aprovado para o tratamento da aspergilose invasiva e da mucormicose. O medicamento possui amplo espectro de atividade contra leveduras, fungos dimórficos e vários fungos filamentosos.2

O estudo SECURE é um ensaio clínico de fase III, randomizado, de não inferioridade, comparando isavuconazol a voriconazol no tratamento da DFI por Aspergillus e outros fungos filamentosos. A condição subjacente mais comum foi a neoplasia hematológica maligna e a maioria dos participantes (66%) tinha neutropenia. Enquanto o estudo apresenta eficácia similar entre as drogas, isavuconazol oferece um perfil de segurança e tolerabilidade aprimorado. Foi demonstrada uma melhor tolerabilidade (42% versus 60% em eventos adversos atribuídos à droga; p<0,001) e menores taxas de descontinuações do tratamento (14% versus 23%; p<0,001) a favor do isavuconazol. O braço de voriconazol apresentou, com significância estatística, taxas mais elevadas de eventos adversos hepatobiliares, oculares (distúrbios visuais), de pele e subcutâneos.3

Já no tratamento da mucormicose, o estudo aberto de caso-controle pareado VITAL comparou o isavuconazol à anfotericina B, em pacientes adultos com infecção por fungos raros, incluindo a mucormicose. A mortalidade por todas as causas não ajustada em 42 dias foi de 33% nos casos que receberam tratamento primário com isavuconazol e 39% nos controles pareados do registro FungiScope tratados com anfotericina B. A mortalidade ponderada por todas as causas foi de 33% e 41%, respectivamente. Assim, o isavuconazol mostrou atividade contra Mucorales com eficácia similar à da anfotericina B, podendo ser usado no tratamento da mucormicose de forma bem tolerada.4

O isavuconazol pode oferecer uma vantagem em relação aos outros azólicos com atividade contra fungos filamentosos (posaconazol e voriconazol) em pacientes recebendo drogas-alvo para o tratamento de neoplasias hematológicas que são metabolizadas pelo CYP3A4. O uso concomitante de qualquer um desses fármacos como ibrutinibe, venetoclax e midostaurina atrelado ao posaconazol ou voriconazol requer redução na dose desses agentes em 50% (midostaurina) a 75% (venetoclax e ibrutinibe).5

No estudo SECURE, não se observou correlação significativa entre a exposição ao isavuconazol e os desfechos de eficácia e segurança. Assim, não há evidências que justifiquem recomendar um monitoramento do nível terapêutico de isavuconazol.8

Esse novo triazólico demonstra efetividade no tratamento das infecções por fungos filamentosos, com menos efeitos colaterais, menos interações medicamentosas que o voriconazol e sem necessidade de monitoramento de nível plasmático.9-11.

A droga está preconizada pelas diretrizes internacionais para o tratamento primário de aspergilose invasiva com evidência A1. De acordo com o Global Guideline for the Diagnosis and Management of Mucormycosis, ela pode ser considerada como alternativa na terapêutica inicial de pacientes com mucormicose que não toleram formulações lipídicas, uso combinado com anfotericina B em casos graves e na terapêutica sequencial de manutenção, sendo esta essa última realizada com medicamento oral.10-11 

Referências: 

1. Eades CP, Armstrong-James DPH. Invasive fungal infections in the immunocompromised host: Mechanistic insights in an era of changing immunotherapeutics. Med Mycol. 2019 Jun;57(Suppl 3):S307-17. 
2. Rybak JM, Marx KR, Nishimoto AT, Rogers PD. Isavuconazole: Pharmacology, Pharmacodynamics, and Current Clinical Experience with a New Triazole Antifungal Agent. Pharmacotherapy. 2015 Nov;35(11):1037-51.  
3. Maertens, JA, Raad, II, Marr, KA, Patterson, TF, Kontoyiannis, DP, Cornely, AO et al.  Isavuconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive mould disease caused by Aspergillus and other filamentous fungi (SECURE): a phase 3, randomised-controlled, non-inferiority trial. Lancet, 2016;387(10020):760–9. 
4. Marty, FM, Ostrosky-Zeichener, L, Cornely, AO, Mullane, KM, Perfect JR, Thompson, GR et al.  Isavuconazole treatment for mucormycosis: a single-arm open-label trial and case-control analysis. Lancet Infect Dis. 2016;16(7):828–37. 
5. Cummins KC, Cheng MP, Kubiak DW, Davids MS, Marty FM, Issa NC. Isavuconazole for the treatment of invasive fungal disease in patients receiving ibrutinib. Leuk Lymphoma. 2019 Feb;60(2):527-30. 
6. Miceli MH, Kauffman CA. Isavuconazole: A New Broad– Spectrum Triazole Antifungal Agent. Clin Infect Dis. 2015 Nov 15;61(10):1558-65. 
7. Pascual A, Calandra T, Bolay S, Buclin T, Bille J, Marchetti O. Voriconazole therapeutic drug monitoring in patients with invasive mycoses improves efficacy and safety outcomes. Clin Infect Dis. 2008 Jan 15;46(2):201-11. 
8. Desai AV, Kovanda LL, Hope WW, Andes D, Mouton JW, Kowalski DL, et al. Exposure-Response Relationships for Isavuconazole in Patients with Invasive Aspergillosis and Other Filamentous Fungi. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Nov 22;61(12). pii: e01034-17. 
9. Ledoux MP, Denis J, Nivoix Y, Herbrecht R. Isavuconazole: A new broad-spectrum azole. Part 2: pharmacokinetics and clinical activity. J Mycol Medicale. 2018;28(1):15-22. doi:10.1016/j.mycmed.2018.02.002 
10. Ullmann AJ, Aguado JM, Arikan-Akdagli S, et al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline. Clin Microbiol Infect. 2018;24:e1-e38. doi:10.1016/j.cmi.2018.01.002 
11. Cornely OA, Alastruey-Izquierdo A, Arenz D, et al. Global guideline for the diagnosis and management of mucormycosis: an initiative of the European Confederation of Medical Mycology in cooperation with the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. Lancet Infect Dis. 2019;19(12):e405-e421. doi:10.1016/S1473-3099(19)30312-3 

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