Ivosidenibe em combinação com azacitidina no tratamento da LMA com mutação em IDH1

Estudo demonstra benefício da utilização de ivosidenibe com azacitidina comparado à placebo com azacitidina no tratamento da leucemia mielóide aguda recém diagnosticada e com mutações em IDH1

Na leucemia mielóide aguda (LMA) as células da medula óssea são acometidas por células tumorais e geralmente os pacientes com LMA são acometidos por inúmeras alterações no corpo, em um curto espaço de tempo, já que esta é uma doença de evolução rápida. Por isso, o quanto antes for diagnosticado, maiores as chances de cura. 

Este tipo de câncer comumente afeta adultos mais velhos, com uma mediana de idade de 68 anos. Pacientes mais velhos, em conjunto com pacientes não elegíveis para quimioterapia de indução intensiva (pacientes unfit) recebem regimes menos intensivos e não curativos, com por exemplo, agentes hipometilantes. Neste contexto, o ivosidenibe, um inibidor oral, potente e de primeira classe da isocitrato desidrogenase 1 (IDH1) mutada, em combinação com azacitidina mostrou resultados animadores em um estudo de fase 1b em pacientes com LMA recém diagnosticada e mutação em IDH1 leucemia mielóide aguda com mutação em IDH1. É importante destacar que mutações somáticas no gene que codifica a IDH1 ocorre em 6 a 10% dos pacientes acometidos pela LMA. 

Neste estudo de fase 3, os pacientes com LMA recém diagnosticada e mutação em IDH1, que eram inelegíveis para quimioterapia de indução intensiva, foram designados aleatoriamente para receber ivosidenibe oral e azacitidina subcutânea intravenosa; ou para receber placebo e azacitidina combinados. O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de eventos, definida como tempo desde a randomização até a falha do tratamento, isto é, o paciente não teve remissão completa até a semana 24; ou recaída da remissão, ou morte por qualquer causa. 

Uma população de 146 pacientes foi incluída no estudo, sendo 72 no grupo ivosidenibe e azacitidina e 74 no grupo placebo e azacitidina. Em um acompanhamento mediano de 12,4 meses, a sobrevida livre de eventos foi maior no grupo ivonsidenibe e azacitidina do que no grupo placebo e azacitidina (taxa de risco para falha no tratamento, recidiva da remissão ou morte, 0,33; IC 95%, 0,16 a 0,69; P = 0,002). Dessa forma, uma probabilidade estimada de que um paciente permaneceria livre de eventos em 12 meses foi de 37% no grupo do ivosidenibe, em contraste com 12% de probabilidade no grupo placebo. 

Além disso, a sobrevida global mediana foi de 24 meses com ivosidenibe e azacitidina e 7,9 meses com o placebo e azacitidina (HR, 0,44; IC 95%, 0,27 a 0,73; P = 0,001). Os eventos adversos comuns de grau 3 ou superior incluíram a neutropenia febril com 28% vs. 34%, neutropenia com 27% vs. 16%, respectivamente nos grupos ivosidenibe e placebo. A incidência de eventos hemorrágicos de qualquer grau foi de 41% e 29%, já a incidência de infecção de qualquer grau foi de 28% e 49%, respectivamente para os grupos que utilizaram ivosidenibe vs. o grupo que utilizou placebo.  Ademais, a síndrome de diferenciação de qualquer grau ocorreu em 14% e 8% dos pacientes que foram tratados com ivosidenibe e azacitidina e placebo e azacitidina, respectivamente.  

Como resultados, a ivosidenibe e azacitidina mostraram benefício clínico significativo em comparação com a utilização do placebo com azacitidina nesta população de difícil tratamento. A neutropenia febril e infecções foram menos frequentes no grupo que utilizou ivosidenibe em comparação com o grupo placebo, porém, a neutropenia e sangramento foram mais vistos no grupo que utilizou ivosidenibe e azacitidina.  Esse benefício clínico é apoiado por uma qualidade de vida favorável relacionada à saúde, incidências de independência de transfusão e a constelação esperada de eventos adversos associados ao tratamento da leucemia aguda. 

Referência: 

 Montesinos, Pau, et al – Ivosidenib and Azacitidine in IDH1-Mutated Acute Myeloid Leukemia- The New England Journal of Medicine, 2022. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2117344