Ixazomibe associado à lenalidomida + dexametasona (IRd) apresenta importante ganho de sobrevida livre de progressão em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado inelegíveis para transplante
Dados da análise final de sobrevida livre de progressão para o ixazomibe versus placebo mostraram que o IRd é uma opção de tratamento viável para certos pacientes que podem se beneficiar de uma combinação de tratamento triplo totalmente oral
Os regimes contínuos baseados em lenalidomida e dexametasona (Rd) estão entre os padrões de tratamento em pacientes com mieloma múltiplo (MM) recém–diagnosticado não elegíveis para transplante. O perfil de pacientes varia de adultos com mais de 70 anos de idade em boa forma até idosos e/ou pacientes frágeis com baixo desempenho, exigindo que o tratamento seja adaptado às características de cada pessoa. Além disso, o uso de inibidores de proteassoma (IPs) em uma forma contínua ou em doses cumulativas mais altas leva a melhores resultados em longo prazo. No entanto, a administração em longo prazo de IPs injetáveis pode apresentar desafios associados à carga e à tolerabilidade do tratamento.
Um triplet de IP-Rd pode ser útil para pacientes que não desejam ou não podem se locomover à clínica com frequência. O IP ixazomibe oral é adequado para o esquema de dosagem contínua, com toxicidades administráveis e previsíveis. O estudo TOURMALINE-MM2 multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo foi apresentado no 62º Congresso Anual da ASH e comparou o esquema de ixazomibe associado à lenalidomida e dexametasona (IRd) versus placebo-Rd pacientes com MM recém diagnosticado inelegíveis para transplante.
Os participantes foram randomizados (1:1) para ixazomibe 4 mg (n = 351) ou placebo (n = 354) nos dias 1, 8 e 15 dos ciclos de 28 dias, além de lenalidomida 25 mg nos dias 1–21 (10 mg para pacientes com insuficiência renal) e dexametasona 40 mg nos dias 1, 8, 15 e 22 (20 mg para pacientes com idade> 75 anos). Depois de 18 ciclos, a dexametasona foi descontinuada e o tratamento prosseguiu com ixazomibe 3 mg e lenalidomida 10 mg até progressão de doença ou toxicidade. A randomização foi estratificada por idade (<75 vs ≥75 anos), estágio ISS (I ou II versus III) e pior pontuação de dor segundo o BPI-SF (Brief Pain Inventory-Short Form; <4 versus ≥4) na triagem.
O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada por um Comitê de Revisão Independente. Os principais desfechos secundários incluíram sobrevida global (SG), taxa de resposta completa (RC) e taxa de resposta à dor. Outros desfechos secundários incluíram taxa de resposta geral (TRO), tempo até a resposta (TTR), tempo até a progressão (TTP) e segurança. O tamanho da amostra foi determinado para fornecer 80% de poder para SG e 92% de poder para SLP. A SLP foi testada na população com intenção de tratar (ITT; alfa = 0,04) e 3 subgrupos pré-especificados em paralelo (alfa total = 0,01), incluindo pacientes com citogenética de alto risco expandida [t(4; 14), t( 14; 16), del(17p), amp(1q21)], pacientes com idade < 75 anos e aqueles com clearance de creatinina > 60 mL/min.
No corte de dados (2 de dezembro de 2019), nos braços IRd versus placebo-Rd, a idade média foi 73 versus 74 anos (43% versus 44% ≥75 anos), 16% versus 17% tinha mieloma múltiplo ISS (International Staging System – ISS) estágio III e 54% dos pacientes em cada braço tiveram um pior escore de dor do BPI-SF ≥ 4. Em um acompanhamento médio de 53,3 versus 55,8 meses, houve uma tendência positiva bastante clara para SLP favorecendo IRd. Com 169 versus 209 pacientes que progrediram ou morreram nos braços IRd versus placebo-Rd, a mediana de SLP foi de 35,3 versus 21,8 meses (HR 0,830; p = 0,073).
A TRO foi semelhante entre os braços, mas a profundidade da resposta foi maior com IRd versus placebo-Rd. A TTR média para IRd e placebo-Rd foi de 1,0 versus 1,9 (p < 0,001), e TTP foi de 45,8 versus 26,8 (p = 0,008), respectivamente.
A SG mediana não foi alcançada em nenhum dos braços (HR 0,998) após um acompanhamento médio de aproximadamente 58 meses, sendo que 136 e 148 pacientes morreram nos braços IRd e placebo-Rd, respectivamente.
Os eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) foram principalmente de grau 1 ou 2. Com IRd versus placebo-Rd, 88% versus 81% dos pacientes tiveram grau ≥3 TEAEs. Os eventos de grau ≥ 3 mais comuns (diferença ≥5%) incluíram neutropenia (17% versus 27%), erupção cutânea (17% versus 7%), trombocitopenia (13% versus 5%) e diarreia (10% versus 2%). 66% versus 62% tiveram TEAEs graves, 35% versus 27% tiveram TEAEs resultando na descontinuação do regime completo e 8% versus 6% dos pacientes morreram no estudo.
Os autores concluem que a adição de ixazomibe à Rd levou a uma clara tendência positiva e clinicamente significativa na SLP, com um ganho de 13,5 meses na mediana em pacientes com MM recém diagnosticado e inelegíveis para transplante. Aumentos na taxa de TTP e RC também foram observados. Em linha com o estudo anterior TOURMALINE-MM1, IRd melhorou a SLP associada com citogenética de alto risco expandida versus placebo-Rd. Os achados de segurança foram consistentes com o perfil de toxicidade já bem caracterizado, tolerável e gerenciável de ixazomibe. IRd é uma opção de tratamento viável para certos pacientes que podem se beneficiar de uma combinação de tratamento triplo totalmente oral.
Referência:
Facon T, et al. The Phase 3 TOURMALINE-MM2 Trial: Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone (IRd) Vs Placebo-Rd for Transplant-Ineligible Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM). Abstract 551. Presented at: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020.
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