Keynote-054: crossover e reexposição ao pembrolizumabe em pacientes com melanoma estádio III ressecado que apresentam recidiva tumoral

O estudo duplo-cego de fase 3 EORTC 1325/KEYNOTE-054 avaliou pembrolizumabe versus placebo em pacientes com melanoma cutâneo estádio III com ressecção completa dos linfonodos, sendo hoje em dia uma das terapias aprovadas para tratamento adjuvante nesse contexto

Os dados de crossover e reexposição ao pembrolizumabe em pacientes com recidiva tumoral do estudo EORTC 1325-MG/Keynote-054 (NCT02362594) foram apresentados durante o Congresso Mundial da ASCO 2021. O trabalho é um ensaio de fase III, randomizado e duplo-cego, que comparou pembrolizumabe versus placebo como terapia adjuvante em pacientes com melanoma de estádio III ressecado e de alto risco. 

Os participantes foram randomizados para receber pembrolizumabe 200mg EV (N = 514) ou placebo (N = 505) a cada três semanas por um total de 18 doses (aprox. 1 ano). Após a recorrência sem metástases cerebrais, os pacientes com um ECOG PS 0-2 eram elegíveis para entrar na parte 2 do estudo, ou seja, receber: 

• pembrolizumabe 200mg EV a cada três semanas por um máximo de dois anos 
• crossover àqueles pertencentes ao grupo placebo 
• reexposição àqueles que recidivaram ≥ 6 meses após completar um ano de terapia pembrolizumabe.  

O tratamento foi interrompido em caso de progressão da doença avaliada via RECIST 1.1 ou toxicidade inaceitável. 

Resultados: 

No corte clínico (16 de outubro de 2020), 298 (59%) pacientes no grupo de placebo apresentaram recorrência da doença; 155 realizaram crossover na parte II do estudo. Um total de 297 (58%) pacientes completaram o tratamento adjuvante com pembrolizumabe por um ano, dos quais 47 apresentaram recidiva tumoral ≥ 6 meses desde a interrupção do tratamento e 20 entraram na parte de reexposição do ensaio.  

Entre os 175 pacientes que iniciaram pembrolizumabe na parte 2, 160 descontinuaram devido à conclusão da terapia (N = 24), progressão de doença (N = 88), toxicidade (N = 20), decisão do investigador (N = 21) ou outro motivo (N = 7); 15 pacientes ainda estavam em tratamento.  

A mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) para os pacientes que realizaram crossover foi de 8,5 meses (IC 95% 5,7 – 15,2) e de 4,1 meses (IC 95% 2,6 – não alcançado) aos que foram reexpostos ao anti-PD-1.  

Desde o início da parte 2, a mediana de SLP foi de 14 meses para pacientes com doença estádio III ressecável e de 8 meses para estádio III irressecável/IV.  

Entre os 80 pacientes que realizaram crossover apresentando doença estádio IV, 31 (39%) obtiveram resposta objetiva, sendo 14 (18%) respostas completas e 17 (21%) respostas parciais. Para esses 80, a SLP mediana foi de 6,1 meses e a taxa de SLP aos 3 anos foi de 31% (IC 95% 21 – 41%). Entre nove pacientes com doença estádio IV reexaminados, um (11%) atingiu resposta completa, três doença estável e cinco progressão de doença.  

O número médio de doses foi de 12 e 5,5, respectivamente, e o acompanhamento médio foi de 41 e 19 meses. Entre os 175 pacientes, 51 (29%) apresentaram ao menos um evento adverso imunorelacionado de grau 1-4, enquanto 11 (6%) desenvolveram eventos graus 3-4. 

Os autores concluem que o tratamento com pembrolizumabe após o crossover produziu uma TRO de 39% ​​e uma SLP aos 3 anos de aproximadamente 32%, porém a eficácia após a reexposição foi menor.  

Referências:  

1. Eggermont AM, et al. Crossover and rechallenge with pembrolizumab in recurrent patients from the EORTC 1325-MG/Keynote-054 phase 3 trial, pembrolizumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15;  abstr 9500). DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9500.