Marcadores genéticos e desfechos da associação em primeira linha de obinutuzumabe mais clorambucil ou venetoclax em pacientes com leucemia linfocítica crônica

Em vídeo, Dr. Nelson Hamerschlak, Médico Hematologista do Americas Oncologia e Responsável pela Unidade de Transplante de Medula Óssea do Hospital Israelita Albert Einstein, comenta os resultados da análise atualizada do estudo CLL 14

O estudo randomizado de fase III CLL 14, em sua primeira publicação com uma mediana de segmento de 28,1 meses, já havia demonstrado superioridade em sobrevida livre de progressão (SLP) da combinação de obinutuzumabe+venetoclax (VenG) versus obinutuzumabe+clorambucil (GClb) em tratamento de primeira linha de pacientes com leucemia linfocítica crônica com CIRS>6 ou clearence de creatinina <70 ml/min (HR 0,35; 95% IC, 0,23 – 0,53; p< 0,001), mesmo na presença de marcadores genômicos de mal prognóstico, como mutação e/ou deleção de TP53 ou ausência de mutações em genes de cadeia pesada de imunoglobulina (IGHV).  

No EHA Virtual Congress 2021, foram apresentados os dados atualizados com mediana de segmento de 52 meses, além de avaliações prognósticas de mutações com frequência alélica (VAF) de 2-10% e as análises mutacionais de 113 pacientes com recaída de doença.  

Um total de 432 pacientes foram randomizados (1:1) e cada grupo recebeu 12 ciclos de tratamento a cada 28 dias. Obinutuzumabe foi administrado de forma intravenosa por seis ciclos, iniciando 100mg no dia 1 e 900mg no dia 2 (ou 1000mg no dia 1), 1000mg nos dias 8 e 15, seguindo por 1000mg no dia 1 dos demais ciclos. Clorambucil, via oral, numa dose de 0,5mg/kg foi administrando nos dias 1 e 15 dos 12 ciclos. Venetoclax, via oral e diário, foi iniciado no dia 22 do primeiro ciclo com escalonamento de dose por semana (20, 50, 100, 200 até 400mg) até o fim dos 12 ciclos. O desfecho primário do estudo foi SLP avaliada pelo investigador. Os desfechos secundários foram SLP avaliada por um comitê independente, doença residual mínima (DRM) no sangue periférico e na medula óssea, taxa de resposta, MRD naqueles com resposta completa e sobrevida global (SG). Os desfechos foram inicialmente analisados em toda população randomizada. As alterações genômicas foram avaliadas por FISH ou sequenciamento de nova geração com captura por amplicon em 421 de 432 amostras (94%) dos pacientes. 

Resultados: 

A prevalência de alterações encontradas foram: del(17p) 7%, del (11q) 18%, +(12q) 18% e del (13q) 35%. Ausência de mutação em IGHV foi identificada em 60% dos pacientes. A prevalência de genes mutados com VAF >10% foi NOTCH 23% (exon 34, 3’UTR), SF3B1 15%, ATM 13%, TP53 10%, XPO 6%, RPS15 5%, POT 5%, BRAF, BIRC3, NFKBIE, EGR2, MYD88 e FBXW7 (todos com menos de 5%). Com uma mediana de segmento de 52 meses, 199 eventos para SLP e SG ocorreram na população randomizada. A combinação VenG manteve superioridade de SLP à GClb em relação a maioria das alterações genéticas, incluindo del(17p) status mutacional de IGHV (p<0,001). No braço GClb, as seguintes alterações del(17p) (HR 3,2; p<0,001), del(11q) (HR 1,84; p<0,01) e mutações em ATM (HR 1,8; p=0.01), BIRC3 (HR 3,0; p<0.01), NOTCH1 (HR 1,7; p<0.01) e SF3B1 (HR 1,6, p=0.03) foram associadas a menor SLP. Enquanto para o grupo VenG, del(17p) (HR 3,2; p=0,001) e mutação de TP53 (HR 2,4; p<0,01) permaneceram como fatores prognósticos. Mutações em TP53 com VAF de 2-10% não se associaram com desfechos clínicos, ao contrário das presentes em NOTCH1 que tiveram relação com menor SLP no braço GClb (HR 2,1; p=0,02). Ausência de mutação em IGHV foi prognóstica no grupo GClp (HR 3,1; p<0,001) e VenG (HR 2,1; p=0,02). Em ambos os braços, a SG foi inferior em relação a presença da del(17p) e de mutação em TP53 (GClb: HR 5,7 e HR 3,1; VenG: HR 3,5 e HR 3,0; todos p<0.01).  

Análise comparativa de 88 amostras pareadas no início do tratamento e na recaída de doença, revelou a aquisição de variantes de alto risco, como TP53, BIRC3, SF3B1 e RPS15. Não foram encontradas mutações em BLC2 em pacientes que recaíram após o tratamento com VenG. 

Conclusão: 

Após uma mediana de segmento de 52 meses, o status mutacional IGHV e del(17p) foram prognósticos em ambos os braços de tratamento, enquanto nenhuma outra alteração genômica, além das encontradas em TP53, foram prognósticas em desfechos clínicos no grupo VenG.  Após exposição limitada a VenG, nenhuma mutação de resistência em BCL2 foi identificada na recaída de doença, podendo justificar a retratamento.  

Assista à análise completa do Dr. Nelson Hamerschlak no vídeo: 

Referências: 

1. Fischer K,et al. Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions. N Engl J Med. 2019 Jun 6;380(23):2225-2236.