MARIPOSA: estudo de fase III avaliou a combinação amivantamabe + lazertinibe vs osimertinibe na primeira linha no CPCNP mutante de EGFR com biomarcadores de doença de alto risco

Resultados do estudo randomizado de fase III MARIPOSA demonstraram que a combinação amivantamabe + lazertinibe demonstrou uma sobrevida livre de progressão mediana significativamente melhor quando comparada ao tratamento com osimertinibe em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células com os biomarcadores de doença de alto risco, co-mutações TP53, ctDNA e metástases cerebrais ou hepáticas basais

O estudo randomizado de fase III MARIPOSA (NCT04487080) apresentado durante o encontro ASCO 2024. MARIPOSA teve como objetivo avaliar a eficácia da combinação de amivantamabe e lazertinibe, em comparação com osimertinibe, em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPCNP) com mutação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) (Ex19del ou L858R) positivo, localmente avançado ou metastático¹. Mutações no EGFR são as alterações genômicas condutoras acionáveis ​​mais prevalentes no CPCNP. Das mutações de EGFR, 85% – 90% são deleções do éxon 19 (Ex19del) e mutações de substituição L858R. O atual padrão de tratamento de primeira linha no CPCNP com mutação de EGFR, é o inibidor de tirosina quinase (TKI) EGFR de terceira geração osimertinibe, que melhorou a sobrevida livre de progressão (SLP) e a sobrevida global (SG) em comparação aos TKIs de primeira geração. Apesar da eficácia inicial, quase todos os pacientes tratados com osimertinibe desenvolvem resistência. Os mecanismos de resistência ao osimertinibe são diversos e policlonais, sendo as mais comuns alterações no gene MET e vias EGFR². 

Amivantamabe é um anticorpo biespecífico de EGFR-MET com atividade de direcionamento de células imunológicas que tem como alvo mutações de ativação e resistência de EGFR e mutações e amplificações de MET. O amivantamabe tem múltiplos mecanismos de ação, incluindo bloqueio de ligantes, degradação de receptores e envolvimento de células efetoras (células natural killers, monócitos e macrófagos) por meio de seu domínio Fc otimizado³. O Lazertinibe é um TKI de terceira geração, altamente seletivo, penetrante no sistema nervoso central (SNC), com eficácia demonstrada na ativação de mutações de EGFR e resistência a T790M. Foi demonstrado que o direcionamento simultâneo dos domínios extracelulares e catalíticos do EGFR, combinando amivantamabe com lazertinibe (ami+laz), proporciona um benefício sinérgico⁴. A combinação também demonstrou atividade clinicamente significativa em pacientes com NSCLC com mutação de EGFR após progressão da doença com Osimertinibe⁵. 

Resultados obtidos pelo estudo MARIPOSA demonstrou que ami+laz em primeira linha proporcionou uma melhora estatisticamente significativa na SLP quando comparado ao osimertinibe (osi) em pacientes (pts) com CPCNP avançado mutante de EGFR (HR 0,70; P < 0,001), inclusive em pacientes com histórico de metástases cerebrais¹. Os dados apresentados na ASCO 2024 foram referentes ao subgrupo de pacientes com CPCNP de alto risco com co-mutações TP53, DNA tumoral circulante detectável (ctDNA) e metástases cerebrais ou hepáticas basais. O estudo incluiu pacientes com CPCNP avançado sem tratamento prévio, mutante EGFR (Ex19del ou L858R). Estes então foram randomizados 1:1 para ami+laz (n = 429) ou osi (n = 429). As alterações patogênicas foram analisadas por sequenciamento de próxima geração (NGS) do ctDNA sanguíneo basal com Guardant360 CDx. O ctDNA Ex19del e L858R no sangue foi analisado no início do estudo e no Ciclo (C) 3 dias (D) 1 com PCR digital de gotículas Biodesix (ddPCR). 

Os resultados obtidos demonstraram que o ctDNA basal para análise de alterações patogênicas por NGS estava disponível para 636 pacientes (ami+laz, n = 320; osi, n = 316). Entre os pacientes com co-mutação TP53, a mSLP foi de 18,2 meses para ami+laz vs 12,9 meses para osi (HR: 0,65; P = 0,003). Os pacientes com TP53 do tipo selvagem tiveram uma tendência a favorecer a mSLP para o ami+laz (HR: 0,75; P = 0,11). Em pacientes com ctDNA detectável por ddPCR no início do estudo, ami+laz prolongou significativamente o mSLP vs osi (20,3 vs 14,8 meses; HR, 0,68; P = 0,002). Além disso, ami+laz melhorou significativamente mSLP vs osi em pacientes com depuração de ctDNA em C3D1 (24,0 vs 16,5 meses; HR, 0,64; P = 0,004) e em pacientes que não eliminaram ctDNA (16,5 vs 9,1 meses; HR, 0,48; P = 0,014). Para pacientes com metástases hepáticas no início do estudo, ami+laz prolongou significativamente a mSLP vs osi (18,2 vs 11,0 meses; HR, 0,58; P = 0,017), o que é consistente com a melhora da SLP para ami+laz vs. metástases cerebrais. 

Mediante aos resultados obtidos, os autores concluíram que a combinação Amivantamab + Lazertinib demonstrou mSLP significativamente melhorada quando comparada ao tratamento com Osimertinibe em pacientes com CPCNP com biomarcadores de doença de alto risco. Dado que essas características podem ocorrer em até 85% dos pacientes, o Amivantamab + Lazertinib representa um novo padrão importante de tratamento para CPCNP avançado com mutação de EGFR sem tratamento prévio. 

Referência:  

1 – FELIP, Enriqueta et al. Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib in first-line EGFR-mutant advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with biomarkers of high-risk disease: A secondary analysis from the phase 3 MARIPOSA study. J Clin Oncol 42, 2024 (supl 16; abstr 8504). Disponível em: https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/234898. Acessado em 30/05/2024. 

2 – PASSARO, A. et al. Amivantamab plus chemotherapy with and without lazertinib in EGFR-mutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib: primary results from the phase III MARIPOSA-2 study. Annals of Oncology, v. 35, n. 1, p. 77-90, 2024. 

3 – CHO, Byoung Chul et al. MARIPOSA: phase 3 study of first-line amivantamab+ lazertinib versus osimertinib in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer. Future Oncology, v. 18, n. 6, p. 639-647, 2022. 

4 – CHO, Byoung Chul et al. Amivantamab plus lazertinib in osimertinib-relapsed EGFR-mutant advanced non-small cell lung cancer: a phase 1 trial. Nature medicine, v. 29, n. 10, p. 2577-2585, 2023. 

5 – LEIGHL, N. B. et al. 1192MO Amivantamab monotherapy and in combination with lazertinib in post-osimertinib EGFR-mutant NSCLC: Analysis from the CHRYSALIS study. Annals of Oncology, v. 32, p. S951-S952, 2021.