Mecanismos de resistência aos inibidores de BTK não covalentes
Estudo recentemente publicado no New England Journal of Medicine avalia mutações genômicas que podem ocorrer com o uso de inibidores de BTK não covalentes e que conferem resistência ao tratamento em pacientes com leucemia linfocítica crônica
Os inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK) atuam em uma parte crucial da via de sinalização do receptor de células B. Dessa forma, os inibidores de BTK transformaram o tratamento de múltiplos cânceres de células B, especialmente leucemia linfocítica crônica (LLC). No entanto, pode ocorrer resistência através de múltiplos mecanismos, incluindo mutações adquiridas no resíduo C481 de BTK, o local de ligação dos inibidores covalentes de BTK.
Vale ressaltar que os inibidores não covalentes de BTK (reversíveis) superam esse mecanismo e outras fontes de resistência, mas os mecanismos de resistência a essas terapias não são atualmente bem compreendidos. Nesse contexto, este estudo analisa o desenvolvimento de mutações no genoma de pacientes com LLC que receberam tratamento com pirtobrutinibe, um inibidor não covalente de BTK.
Dessa maneira, foram realizadas análises genômicas de amostras de pacientes com LLC que haviam sido tratados com o inibidor BTK não covalente, o pirtobrutinibe. As amostram foram coletadas pré-tratamento, e no momento da progressão da doença. Sendo assim, foram conduzidos experimentos de modelagem estrutural, ensaios de ligação BTK e ensaios baseados em células para estudar mutações que conferem resistência a inibidores BTK não covalentes.
A partir disso, dos 55 pacientes tratados, foram identificados 9 pacientes com LLC recaída ou refratária que adquiriram mecanismos de resistência genética ao pirtobrutinibe. Assim sendo, foram encontradas mutações (V416L, A428D, M437R, T474I e L528W) que foram agrupadas no domínio quinase de BTK. Essas alterações genômicas conferiram resistência tanto aos inibidores BTK não covalentes quanto a inibidores BTK covalentes. Além disso, foram evidenciadas em todos os 9 pacientes mutações em BTK ou fosfolipase C gama 2 (PLCγ2) – uma molécula de sinalização e substrato a jusante de BTK. Por fim, constatou-se que a ativação transcricional que reflete a sinalização de receptores de células B persistiu, apesar da terapia contínua com inibidores BTK não covalentes.
A partir dos dados concluiu-se que resistência a inibidores BTK não covalentes pode surgir, também, através de mutações no domínio quinase de BTK, além de mutações em PLCγ2, à jusante, que permitiram escapar da inibição do BTK. Vale ressaltar que uma proporção dessas mutações também conferiu resistência entre inibidores covalentes de BTK clinicamente aprovados. Os dados desse estudo apontaram novos mecanismos de fuga genômica de inibidores BTK covalentes já estabelecidos e novos mecanismos para os inibidores não covalentes. Contudo, são necessários novos estudos para avaliar tais mecanismos e contextos clínicos que implicam seu desenvolvimento.
Referências:
Eric Wang, Ph.D., et al., Mechanisms of Resistance to Noncovalent Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitors. N Engl J Med 2022; 386:735-743. DOI: 10.1056/NEJMoa2114110.
