Medicina de precisão para câncer de cérebro no ASCO 2018

A Sessão de Educação “Medicina de precisão para tumores primários do sistema nervoso central” do ASCO 2018, teve como ponto central as novas mutações clínicas identificadas em gliomas, craniofaringiomas e meningiomas e discutiram as implicações diagnósticas e terapêuticas desses achados, afirmou a presidente da sessão Priscilla Kaliopi Brastianos, MD, do Massachusetts General Hospital e Harvard Medical School.

“O progresso nos tumores cerebrais primários é emocionante”, disse a Dra. Brastianos. A identificação dessas mutações “realmente abriu novas opções potenciais de tratamento para os pacientes. Com base nesses achados, a eficácia de novos agentes direcionados está sendo investigada atualmente em ensaios clínicos e, se bem-sucedida, pode mudar paradigmas de tratamento nesses tumores ”, disse ela.

Mutações genéticas de condutores em tumores cerebrais

Técnicas de sequenciamento melhoradas ao longo das últimas décadas resultaram em uma maior compreensão do genoma do câncer. A descoberta de mutações condutoras genéticas em tumores cerebrais foi posteriormente integrada ao processo de diagnóstico e levou à implementação de estratégias de tratamento direcionadas em pacientes afetados, direcionando-os para ensaios clínicos. Essas terapias direcionadas podem bloquear o crescimento e a disseminação do câncer, interferindo em moléculas específicas envolvidas no crescimento, progressão e disseminação do câncer.

Os palestrantes durante a Sessão de Educação delinearam pesquisas e ensaios clínicos que levaram à descoberta das mutações do driver nos gliomas e como essas descobertas estão afetando o diagnóstico e o tratamento.

Em gliomas de baixo grau, o status de metilação do promotor MGMT, o estado de mutação do IDH, a regulação positiva da via PI3K / AKT / mTOR e as mutações BRAF mudaram o foco do tratamento para agentes que visam essas alterações associadas. Quando o status de metilação do promotor MGMT é considerado, por exemplo, a quimioterapia de alquilação e metilação pode ser considerada tratamento direcionado. Direcionar os mecanismos de reparo de DNA usando inibidores de PARP e agentes que visam a enzima mutante IDH-mutante e a fusão gênica são promissores para o tratamento de pacientes com glioblastoma que apresentam essas alterações genéticas.

A regulação positiva da via PI3K / mTOR foi identificada como desempenhando um papel importante no glioblastoma, mas também pode ser relevante em gliomas de baixo grau, de acordo com os apresentadores. A descoberta de mutações IDH como um fator-chave para um subgrupo de gliomas alterou drasticamente a compreensão dos gliomas. Depois que as mutações do IDH foram descobertas em gliomas, mutações freqüentes de IDH foram identificadas em vários outros tipos de tumor, incluindo leucemia mielóide aguda, colangiocarcinoma e certos sarcomas.

Craniofaringiomas e Medicina de Precisão

Os craniofaringiomas compreendem de 1% a 3% de todos os tumores cerebrais nos Estados Unidos. Essas neoplasias epiteliais de baixo grau, localmente agressivas, começam na região suprasselar do encéfalo e podem resultar em sintomas devastadores nos pacientes afetados. Não apenas a intervenção é desafiadora, mas o manejo clínico dos pacientes pode ser impedido pela falta de diretrizes padronizadas de prática clínica e terapias sistêmicas eficazes.

Taxas de resposta promissoras foram observadas com a terapia com inibidor de BRAF em pacientes com melanomas BRAF V600E-mutantes, gangliogliomas, xantoastrocitomas pleomórficos e leucemias de células pilosas. Devido a esse desempenho, pacientes com craniofaringiomas papilares podem se beneficiar dessas opções de tratamento e podem ser incluídos em ensaios clínicos, de acordo com o Dr. Brastianos. Os apresentadores delinearam os “resultados espetaculares” que já foram alcançados em vários relatórios de casos publicados, disse ela. Relatos de casos2,3 encontraram taxas de resposta bem-sucedidas semelhantes em pacientes com craniofaringiomas papilares tratados com uma combinação de inibidores de BRAF e MEK, disse Dra.Brastianos.

Um ensaio clínico de fase II (NCT03224767), liderado por ela, está investigando o papel da inibição dupla de BRAF e MEK em pacientes com craniofaringiomas papilares recém-diagnosticados e recorrentes. Os pacientes no ensaio serão tratados com vemurafenib e cobimetinib. O estudo também analisará o tecido do craniofaringioma papilar pré e pós-tratamento com exoma total e sequenciamento de RNA para identificar as alterações genéticas que podem evoluir durante o tratamento. Espera-se que essa análise ajude a refinar as estratégias terapêuticas, explicou ela.

Meningiomas e Terapia Direcionada

A maioria dos meningiomas tem sido tratada com ressecção cirúrgica, mas o tratamento pode ser desafiador e está associado a alta morbidade em alguns locais anatômicos. Nem todos os pacientes podem ser tratados com sucesso apenas com ressecção cirúrgica, e a taxa de recidiva após 5 anos pode chegar a até 95% para a doença de grau 3 da Organização Mundial da Saúde.4,5 Terapias sistêmicas em meningiomas recorrentes de grau 2-3 nos últimos anos levaram para resultados decepcionantes, disse o Dr. Brastianos.

As apresentações revisarão as pesquisas mais recentes em sequenciamento de todo o genoma e todo-exoma em amostras de tecido de meningioma. Esta pesquisa encontrou genomas relativamente simples, com menos alterações no número de cópias, translocações / rearranjos e mutações do que os geralmente observados em outros tumores em pacientes adultos.

Um estudo de fase II (NCT02523014), também liderado pela Dra Brastianos, está analisando a atividade dos inibidores de SMO, AKT e NF2 em meningiomas recorrentes ou progressivos que têm a mutação SMO, AKT ou NF2. Outras mutações de driver também foram descritas.

Outra pesquisa sugeriu que pode haver um papel para imunoterapia em meningiomas de grau 1-3, uma vez que a expressão de PD-L1 foi aumentada em meningiomas anaplásicos. Os mecanismos que foram identificados podem contribuir para um microambiente imunossupressor e para um fenótipo agressivo desse subtipo de tumor.6 Um estudo de fase II (NCT03279692) está agora recrutando pacientes para examinar o papel do pembrolizumab em meningiomas de alto grau, recorrentes ou residuais,finalizou.

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