Niraparibe como alternativa de tratamento para câncer de próstata metastático resistente a castração

Estudo avalia o uso de um inibidor das proteínas PARP (niraparibe) como alternativa de tratamento para pacientes com câncer de próstata metastático resistente a castração

No Brasil, o câncer de próstata é o segundo mais comum entre os homens, superado apenas pelo câncer de pele não-melanoma. Além disso, mais do que qualquer outro tipo de câncer, apresenta relação direta com a terceira idade, pois 75% dos casos no mundo ocorrem a partir dos 65 anos. Alguns tumores crescem de forma rápida e se espalham, dando origem a diversos subtipos da doença, incluindo o metastático resistente a castração (CRMC). Este, por sua vez, pode ser enriquecido para defeitos nos genes de reparo do DNA, podendo ser suscetíveis a letalidade sintética através da inibição de proteínas PARP. O objetivo do estudo multicêntrico, aberto e de fase 2, foi avaliar a atividade antitumoral e a segurança de niraparibe, um medicamento inibidor das proteínas PARP. 

Os pacientes elegíveis para este estudo tinham que ter a partir de 18 anos de idade e possuir laudo histológico de CRMC, sendo o fenótipo puro de pequenas células não aceito. Outro critério de inclusão estabelecido foi possuir defeitos nos genes de reparo do DNA com progressão em um inibidor de sinalização de próxima geração e um taxano, avaliados em sangue, tecido tumoral ou saliva. Os critérios de avaliação foram avaliação de resposta em tumores sólidos 1.1 ou critérios do Grupo de Trabalho de Câncer de Próstata 3, e um status de desempenho no ECOG entre 0 e 2. Dentro desses critérios, foram elegíveis 289 pacientes entre setembro de 2016 e junho de 2020, sendo que 63% haviam recebido três ou mais terapias para câncer de próstata.  

Os pacientes foram subdivididos em duas populações: população de análise de segurança e população de análise de eficácia. A primeira população recebeu ao menos uma dose diária de 300mg de niraparibe por via oral, até descontinuação, morte ou término do estudo. A população de análise de eficácia contava com 77% dos participantes e possuía uma coorte BRCA com 142 pacientes que apresentavam alterações patogênicas bialélicas nas linhas germinativas ou somáticas BRCA1 ou 2; e uma coorte não BRCA, com 81 pacientes que possuíam alterações bialélicas em outros genes de reparo de DNA pré-especificados. O estudo buscou medir a taxa de resposta objetiva e a doença mensurável, esta última em uma coorte BRCA mensurável com 76 indivíduos. 

Assim, foi realizada a análise final do estudo. A coorte BRCA mensurável teve um acompanhamento médio de dez meses, e a taxa de resposta objetiva foi 34,2%, com um intervalo de confiança de 95%. Na população de análise de segurança foram encontrados vários efeitos adversos divididos em graus crescentes de gravidade. Dentre aqueles de qualquer grau, os mais comuns foram náusea (58%), anemia (54%) e vômito (38%). Os eventos hematológicos foram a principal causa para pacientes que tiveram efeitos colaterais com um grau igual ou maior que três, como anemia (33%), trombocitopenia (16%) e neutropenia (6%). Também ocorreram duas mortes que podem ser relacionadas com o uso de niraparibe, uma por urosepse na coorte BRCA e outra por sepse na coorte não BRCA. 

Diante desses fatos, ficou claro a taxa vantajosa de resposta antitumoral de niraparibe no CRMC. No entanto, mesmo o nível de segurança do tratamento tenha se mostrado tolerável, análises personalizadas devem ser realizadas para a sua prescrição, uma vez que sua eficácia maior foram em pacientes fortemente pré-tratados e que apresentaram alterações em BRCA. 

Referências 

 Smith R. M. , et al. Niraparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer and DNA repair gene defects (GALAHAD): a multicentre, open-label, phase 2 trial . The Lancet Journal.  vol 23, issue 3, P 362-373. March 01, 2022 . doi: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00757-9