Nivolumabe combinado ou não a Ipilimumabe em pacientes com carcinoma avançado de células transicionais após a quimioterapia baseada em platina (TITAN-TCC)

Estudo multicêntrico, de fase 2 e braço único avaliou a imunoterapia personalizada com nivolumabe com ou sem  ipilimumabe em pacientes com carcinomas  urotelial avançado (metastático ou não operável)

O carcinoma urotelial é uma doença com caráter agressivo e muitas vezes o tratamento com quimioterapia a base de platina não é efetivo. Atualmente, o imunoterápico nivolumabe (anti-PD-1) é utilizado como tratamento de segunda ou terceira linha para esses pacientes com a doença avançada. Além disso, estudos sugerem que a inibição dupla dos checkpoints imunológicos com doses altas de ipilimumabe (anti-CLTA-4) podem trazer resultados positivos para esse grupo.  

Baseado nesses dados, esse estudo conduzido em 19 centros de câncer e hospitais entre a Alemanha e a Áustria propôs avaliar a atividade do tratamento de segunda linha com o nivolumabe mais um reforço de altas doses de ipilimumabe em pacientes com carcinoma urotelial metastático.  

O estudo TITAN-TCC é um estudo de fase 2, braço único, e como mencionado, multicêntrico. Os pacientes elegíveis para o estudo foram aqueles com confirmação histológica de câncer urotelial metastático ou não operável, seja na bexiga, uretra, ureter ou na pelve renal. Além disso, os pacientes teriam que ter progressão da doença ocorrido durante ou após a primeira linha de tratamento com quimioterapia baseada em platina e além de um tratamento de segunda ou terceira linha, com pontuação da performance de karsnofsky (KPS) de 70 ou mais, e uma doença mensurável através do RECIST1.1.   

Assim, após quatro doses de indução intravenosa de nivolumabe (240mg – monoterápico) a cada duas semanas, os pacientes com resposta parcial ou completa na 8ª semana continuaram com a manutenção do nivolumabe. Por outro lado, pacientes com progressão da doença ou doença estável (não respondedores) na 8ª semana do tratamento, receberam o reforço de 2 a 4 doses de nivolumabe intravenoso (1mg/kg) com ipilimumabe (3mg/kg) a cada 3 semanas. Os pacientes que tiveram subsequente progressão da doença durante a manutenção com nivolumabe também receberam o reforço no mesmo regime de tratamento.  

Nesse estudo, o desfecho primário considerado foi a taxa de resposta objetiva avaliada e confirmada pelo investigador na população com intenção de tratar, além de não exceder 20% da hipótese nula para rejeição (baseado no objetivo da taxa de resposta com nivolumabe monoterápico do estudo de fase 2 CheckMATE-275).  

Participaram do estudo 83 pacientes com carcinoma urotelial metastático no período de abril de 2019 a fevereiro de 2021. Essa população recebeu o tratamento com indução de nivolumabe na intenção de tratamento. A idade mediana dos pacientes foi de 68 anos (IQR 61-76), sendo a maioria dos pacientes do sexo masculino (69% – 57 pacientes) enquanto 31% dos pacientes eram do sexo feminino (26 pacientes). Além disso, 60% dos pacientes receberam pelo menos uma dose de reforço.  

Em relação a resposta objetiva confirmada pelo investigador, houve registro em 33% da população com intenção de tratar (27 pacientes), incluindo 7% dos pacientes que atingiram resposta patológica completa (6 pacientes). A taxa de resposta objetiva foi significativamente maior do que o limite pré-especificado de 20% ou menos (33% [90% CI 24-42]; p= 0.0049). 

Os eventos adversos decorrente do tratamento se enquadravam no estágio 3-4, sendo eles a enterocolite (9 pacientes -11%) e diarreia (5 pacientes – 6%). Óbitos relacionadas ao tratamento também foram reportados em 2 pacientes devido a enterocolite imunomediada. 

Através desses resultados, é possível concluir que o tratamento com nivolumabe seguido de reforço com nivolumabe e ipilimumabe aumentam a resposta objetiva em pacientes com carcinoma renal que não respondem ao tratamento de primeira linha ou com progressão tardia após o tratamento com quimioterapia baseada em platina, em comparação com a taxa de resposta reportada no estudo CheckMate-275 com nivolumabe.  

Assim, esse estudo fornece evidências para a adição de altas doses de ipilimumabe (3mg/kg) no tratamento, e apontam a combinação dos imunoterápicos como potencial estratégia para pacientes com metástases que já foram tratamento com quimioterapia a base de platina.  

Referência:  

Grimm MO et al. Tailored immunotherapy approach with nivolumab with or without ipilimumab in patients with advanced transitional cell carcinoma after platinum-based chemotherapy (TITAN-TCC): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2023; S1470-2045(23)00053-0. doi:10.1016/S1470-2045(23)00053-0.