Novo subtipo transcricional de câncer de pulmão de pequenas células apresenta maior sensibilidade à imunoterapia

Apesar de o novo padrão de tratamento para a doença extensa envolver a associação de platina, etoposídeo e imunoterapia tendo em vista o ganho estatístico em sobrevida, esse benefício é limitado em populações não selecionadas, enfatizando a necessidade de biomarcadores preditivos 

Em estudos pré-clínicos, há evidências cada vez maiores de heterogeneidade transcricional entre os cânceres de pulmão de pequenas células (CPPC), mas o impacto do benefício terapêutico permanece indefinido.  Nesse sentido, foi apresentado no American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2021 um estudo que caracterizou molecularmente quatro subtipos de expressão gênica de CPPC a partir de 81 amostras tumorais. Três subtipos já haviam sido definidos pela expressão diferencial dos fatores de transcrição ASCL1 (SCLC-A), NEUROD1 (SCLC-N) e POU2F3 (SCLC-P). Agora, um quarto subtipo com baixa expressão de todas as três assinaturas de fator de transcrição foi identificado. 

Usando dados transcricionais e proteômicos de tumores de pacientes e modelos derivados de tumor, os pesquisadores caracterizaram molecularmente cada um dos quatro subtipos identificados. Este último, denominado SCLC-I (Small Cell Lung Cancer Inflamed), mostrou alta expressão de fatores de transcrição não neuroendócrinos (por exemplo, REST) ​​e marcadores de EMT (Epithelial-Mesenchymal Transition). 

Além disso, em relação ao microambiente imune “frio” típico dos CPPC, os tumores SCLC-I possuem uma expressão de assinatura de interferon-γ e de checkpoints imunes marcadamente maior, incluindo CD274 (gene que codifica a proteína PD-L1). Observou-se infiltração de vários tipos de células imunes (macrófagos, células T, NK e dendríticas) significativamente maior em tumores SCLC-I. 

Os pesquisadores, então, imaginaram que o subtipo SCLC-I poderia apresentar um benefício positivamente desproporcional com a imunoterapia. Para testar isso, foram analisados 276 tumores de pacientes com CPPC doença extensa virgens de tratamento do estudo IMpower133.  

A distribuição dos subtipos foi a seguinte: 

• SCLC-A 51%
  SCLC-N 23% 
• SCLC-I 18% 
• SCLC-P 7% 

Embora tenha havido uma tendência de benefício em termos de sobrevida global com a adição de atezolizumabe em cada subtipo, o benefício foi numericamente maior no SCLC-I. Especificamente, a SG mediana (atezolizumabe versus placebo) em meses foi de 18,2 versus 10,4 meses para tumores SCLC-I, enquanto a SG mediana para os outros três subtipos apresentou variações de 9,6 a 10,9 meses com a imunoterapia e de 6,0 a 10,6 meses com o uso de placebo. 

 Os autores concluem que as análises transcricionais identificaram quatro subtipos de CPPC com características imunológicas distintas. Embora todos os subtipos tenham apresentado benefício com a adição do anti-PD-L1 à cisplatina mais etoposídeo como primeira linha de tratamento, sugere-se que os pacientes com SCLC-I experimentaram maior benefício. 

 Referências:  

1. Gay CM, et al. A novel, inflamed small cell lung cancer transcriptional subtype, SCLC-I, defines a subset of patients with distinct immunotherapy vulnerability. Abstract 22. AACR Annual Meeting. 2021. 

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