O que podemos esperar do futuro com as novas publicações de iPARP em combinação (PROpel e Magnitude)

Neste podcast, Dra. Mariane Fontes, oncologista clínica, coordenadora do Núcleo de Uro-Oncologia do Grupo Oncoclínicas (RJ) e membro do LACOG GU, aborda algumas novidades que foram apresentadas no congresso da 2022 ASCO® Genitourinary Cancers Symposium, comentando principalmente sobre os achados, diferenças, conclusões e aplicação na prática clínica dos diferentes estudos do uso dos inibidores da PARP no câncer de próstata metastático

Dra. Mariane inicia o podcast recapitulando o histórico da utilização clínica do olaparibe no contexto do câncer de próstata resistente a castração metastático (CPRCm). Na ESMO 2019 foram apresentados os primeiros resultados do estudo de fase 3, PROfound, avaliou o uso do inibidor da PARP (iPARP), olaparibe, em pacientes com CPRCm que possuíam alterações nos genes de reparo de DNA, e que tinham progredido ao uso de um novo agente hormonal, como enzalutamida ou abiraterona. Este estudo randomizou os pacientes em duas coortes: na coorte A estavam os pacientes que apresentavam pelo menos uma alteração em BRCA1, BRCA2 ou ATM; e na coorte B os pacientes com alterações em qualquer um dos 12 outros genes pré-especificados no estudo. Os pacientes foram aleatoriamente designados (na proporção de 2:1) para receber olaparibe ou a escolha do médico de enzalutamida ou abiraterona como controle.  

Este foi um estudo que avaliou pacientes graves, politratados, sendo que 35% destes pacientes apresentavam metástases viscerais, além de 65% que tinham sido tratados previamente com, além de um novo agente hormonal, quimioterapia baseada em taxano. Sendo assim, apesar de ser uma população de prognóstico ruim, o olaparibe foi associado a uma SLPr mais longa (mediana, 7,4 meses vs. 3,6 meses; razão de risco para progressão ou morte, 0,34; IC 95%, 0,25 a 0,47; P <0,001), além de ter apresentado uma redução no risco de morte na ordem de 31% (mediana de SG de 19,1 meses vs. 14,7 meses; HR 0,69; IC 95% 0,50, 0,97; P = 0,0175) em comparação com o grupo que recebeu enzalutamida ou a abiraterona, na coorte A. Entretanto, para os pacientes da coorte B, esse benefício não foi tão claro. A partir da análise desses dados, sugere-se uma maior sensibilidade ao tratamento com os iPARP em pacientes que possuem mutações em BRCA1 e BRCA2. Dos pacientes no braço de controle, 56 (67%) na coorte A e 86 (66%) na população geral fizeram crossover para o braço do olaparibe. Neste grupo de pacientes o benefício observado foi ainda maior, havendo uma redução no risco de morte de 58% (HR 0,42). Segundo Dra. Marine, PROfound foi um estudo de extrema importância para os pacientes com CPRCm, e seus dados embasaram a aprovação da primeira droga alvo no cenário de tratamento destes pacientes, trazendo a medicina de precisão para o dia a dia do uro-oncologista. Além disso, foi o estudo que levou a aprovação dessa indicação no Brasil em janeiro de 2021. 

Assim como o estudo PROfound, vários outros estudos abordaram a utilização de inibidores da PARP em pacientes com mutações em genes de reparo do DNA. Devido aos benefícios encontrados em linhas posteriores de tratamento, alguns estudos clínicos em um momento mais precoce do tratamento. 

No congresso da ASCO GU de 2022 foram apresentados os estudos PROpel e o MAGNITUDE na sessão oral, que tentaram responder à questão de eficácia e segurança da utilização dos iPARP em linhas mais precoces do tratamento. Ambos testaram a combinação dos iPARP com abiraterona em primeira linha em pacientes com CPRCm. Segundo Dra. Mariane, o racional para realização destes estudos se baseava na tentativa de melhorar o benefício dos pacientes explorando o potencial de sinergia entre a inibição combinada das vias androgênicas e da PARP. Apesar dos estudos terem utilizado a mesma combinação, são estudos bem diferentes.  

MAGNITUDE (NCT03748641) é um estudo randomizado, duplo-cego de fase 3. Este estudo randomizou (1:1) pacientes com CPRCm biomarcador positivo, ou seja, com mutações nos genes de reparo de DNA ou genes relacionados a via de recombinação homóloga (HRR); para receber niraparibe e abiraterona vs. placebo e abiraterona. Este foi um estudo positivo, e atingiu seu desfecho primário apresentando um benefício significativo de aumento na SLPr, reduzindo o risco de progressão ou morte em 47% (16,6 vs. 10,9 meses) na população BRCA1/2 positiva e 27% (16,5 vs. 13,7 meses) na população positiva para qualquer biomarcador HRR. Além disso, também houve aumento nas taxas de resposta objetiva, dos pacientes tratados com niraparibe e abiraterona. Sendo assim, o estudo MAGNITUDE demonstrou benefício na utilização de niraparibe mais abiraterona como terapia de primeira linha para pacientes com CPRCm e com alterações nos genes de HRR. Entretanto, não houve benefício para pacientes sem alterações em HRR, inclusive essa coorte acabou sendo fechada de forma precoce. 

PROpel (NCT03732820) é um estudo de fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em pacientes com CPRCm submetidos a tratamento de primeira linha após falha da terapia de privação androgênica primária. Um ponto interessante deste estudo, é que os pacientes foram recrutados independentemente do status de mutações genéticas na via de HRR. Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber olaparibe (300 mg duas vezes ao dia) + prednisona ou prednisolona (5 mg) ou placebo e abiraterona (1000 mg uma vez ao dia) + prednisona ou prednisolona (5 mg). 796 pacientes foram randomizados para olaparibe + abiraterona (n = 399) ou placebo + abiraterona (n = 397). O desfecho primário foi a SLPr avaliada pelo investigador, além de vários desfechos secundários, incluindo sobrevida global (SG).  

Na apresentação do ASCO GU 2022, foram apresentados os dados na qual o tratamento de primeira linha com olaparibe + abiraterona prolongou significativamente a SLPr vs placebo + abiraterona em pacientes com CPRCm, independentemente do status de HRR, apresentando uma redução no risco de progressão radiológica na ordem de 34% (24,8 vs. 16,6 meses; HR 0,66, IC 95% 0,54–0,81; P <0,0001). Segundo Dra. Mariane estes são números que chamam muito a atenção por esta ser a SLPr mais longa já registrada no cenário de CPRCm. 

As análises de subgrupos predefinidos foram consistentes, mostrando melhora da SLPr em todos os subgrupos, incluindo pacientes com mutações em HRR (HR 0,54, IC 95% 0,36–0,79) e sem mutações em HRR (HR 0,76, 95% 0,59–0,97) detectadas por um teste de tecido de DNA tumoral circulante. A análise de sensibilidade de SLPr por revisão central independente cega foi consistente e numericamente superior com a análise primária (HR 0,61, IC 95% 0,49-0,74; P = 0,004). A SG é atualmente imatura, apresentando 228 óbitos (28,6%). Entretanto, foi observada uma tendência de SG favorecendo olaparibe + abiraterona (HR 0,86, IC 95% 0,66-1,12). Os desfechos secundários de tempo até o primeiro tratamento subsequente (HR 0,74, IC 95% 0,61–0,90) e tempo até a segunda sobrevida livre de progressão ou morte (HR 0,69, IC 95% 0,51–0,94) deram suporte aos benefícios a longo prazo desta combinação. O evento adverso (EA) de grau ≥3 mais comumente relatado foi anemia (15,1 vs. 3,3%) para olaparibe + abiraterona vs. placebo + abiraterona; 13,8 vs. 7,8% pacientes, respectivamente, descontinuaram olaparibe/placebo devido a um EA. A taxa de EAs que levaram à descontinuação do abiraterona foi semelhante em ambos os braços (8,5 vs. 8,8%). 

Dra. Mariane comenta que, sem dúvidas, estes são dois estudos intrigantes e com potencial de mudarem a prática clínica do uro-oncologista. Entretanto, a especialista ressalta que, apesar dos resultados animadores, é necessário lembrar que ainda são resultados preliminares, sendo que os dados de sobrevida global ainda estão imaturos em ambos os estudos.   

Por fim, Dra. Mariane destaca que estes são dados promissores e deixam a comunidade médica animada pelo que está por vir no futuro próximo. Novos estudos que respondam algumas questões são esperados, principalmente no que tange a análises mais detalhadas dos perfis de pacientes que mais se beneficiam da combinação de iPARP e abiraterona. Confira o podcast para a análise e comentários completos da especialista!  

Referências:  

Maha Hussain et al., PROfound: Phase 3 study of olaparib versus enzalutamide or abiraterone for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with homologous recombination repair (HRR) gene alterations. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v851-v934. 10.1093/annonc/mdz394 

Johann de Bono, et al., Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med 2020; 382:2091-2102 DOI: 10.1056/NEJMoa1911440. 

Chi K, Rathkopf D, Smith M, et al. Phase 3 MAGNITUDE study: first results of niraparib (NIRA) with abiraterone acetate and prednisone (AAP) as first-line therapy in patients (pts) with metastatic castration- resistant prostate cancer (mCRPC) with and without homologous recombination repair (HRR) gene alterations. J Clin Oncol. 2022; 40(suppl_6):12. doi: 10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.012 

Saad F, et al. PROpel: Phase III trial of olaparib (ola) and abiraterone (abi) versus placebo (pbo) and abi as first-line (1L) therapy for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr 11). doi: 10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.011.