Olaparibe mais durvalumabe, com ou sem bevacizumabe, como tratamento para câncer de ovário sensível à platina recidivado, em pacientes não previamente expostas ao inibidor de PARP: um estudo multicoorte de fase II
O presente estudo destaca os resultados do estudo multicoorte de fase II que utilizou a combinação: olaparibe mais durvalumabe, com ou sem bevacizumabe, como tratamento para câncer de ovário sensível à platina recidivado, sem exposição prévia ao inibidor de PARP
Para pacientes com câncer de ovário avançado e recidivado, a quimioterapia apresenta limitações devido à alta toxicidade e resistência, impactando negativamente na qualidade de vida. Olaparibe, um inibidor da Poli (ADP-ribose) polimerase (PARP), tem se destacado como uma alternativa promissora, agindo na inibição da enzima PARP, resultando na incapacidade das células tumorais de reparar danos no DNA. Especialmente em tumores com deficiência de recombinação homóloga (em inglês, homologous recombination deficiency – HRD), como aqueles com mutações BRCA1 e/ou BRCA2, olaparibe demonstrou eficácia, induzindo morte celular. Além disso, inibidores de PARP também estimulam respostas imunes antitumorais, potencializando a atividade das células T citotóxicas. O olaparibe de manutenção é considerado o tratamento padrão para pacientes com câncer de ovário avançado recém-diagnosticado, especialmente em casos de mutação BRCA (BRCAm).
No escopo do presente estudo, os autores citam que o estudo clínico MEDIOLA investigou a eficácia e segurança da combinação de olaparibe e durvalumabe em pacientes com câncer de ovário PSROC, especialmente em pacientes com mutação BRCA. Resultados promissores foram observados, indicando potencial para além do tratamento padrão. A adição de bevacizumabe, um anticorpo monoclonal anti-VEGF, também foi considerada para melhorar a resposta imune antitumoral. Nesse cenário, o estudo propõe que a inibição de PARP aumenta o dano ao DNA, potencializando a resposta imune antitumoral e o efeito da inibição do checkpoint imunológico. Além disso, sugere que a adição de um inibidor de VEGF pode melhorar a resposta imune antitumoral, combatendo o microambiente imunossupressor. Essas hipóteses são suportadas por dados pré-clínicos e clínicos. O estudo apresenta dados expandidos sobre a eficácia e segurança de olaparibe em combinação com durvalumabe em pacientes com PSROC gBRCAm e em duas novas coortes de pacientes com PSROC não-gBRCAm, incluindo aqueles que também receberam bevacizumabe. Todos os pacientes nessas coortes eram tratados pela primeira vez com inibidores de PARP e inibidores de checkpoint imunológico ou produtos biológicos direcionados a proteínas co-reguladoras de células T.
No que diz respeito as questões metodológicas, o presente estudo, MEDIOLA (NCT02734004), é um ensaio clínico de fase II, multicoorte, em tumores sólidos selecionados. Os pacientes foram incluídos em quatro coortes iniciais com base no tipo de câncer. Para pacientes com câncer de ovário avançado, foram recrutados indivíduos com câncer sensível à platina, que nunca foram tratados com inibidores de PARP ou inibidores de checkpoint imunológico. Todos os pacientes receberam olaparibe e durvalumabe, e alguns também receberam bevacizumabe. Os desfechos principais foram, taxa de resposta objetiva e taxa de controle da doença em 24 semanas. Os eventos adversos foram monitorados. As análises estatísticas foram realizadas utilizando o software SAS versão 9. Os dados subjacentes estão disponíveis de acordo com a política de compartilhamento de dados da AstraZeneca, incluindo o Vivli.
O estudo MEDIOLA (NCT02734004) foi conduzido entre maio de 2018 e março de 2020 em 33 sites de sete países, visando avaliar o tratamento de cânceres sólidos avançados em diferentes braços. Na coorte de pacientes tratados com olaparibe e durvalumabe gBRCAm, composta por 51 pacientes, a taxa de resposta objetiva (em inglês, objective response rate – ORR) foi notável, atingindo 92,2%. Destes, 29,4% ainda estavam recebendo olaparibe mais durvalumabe, enquanto 33,3% estavam recebendo olaparibe isoladamente no momento do corte final dos dados. A duração mediana da resposta (em inglês, duration of response – DoR) foi de 14,8 meses. Além disso, 43,1% dos pacientes alcançaram resposta completa (em inglês, complete response – CR). A taxa de controle da doença (em inglês, disease control rate – DCR) em 24 semanas foi de 88,2%.
No braço de pacientes que receberam apenas olaparibe ou aqueles que receberam olaparibe em combinação com bevacizumabe não-gBRCAm, composto por 32 pacientes, a DCR em 24 semanas foi de 28,1%. Todos os pacientes foram analisados para segurança e eficácia. Não havia pacientes recebendo olaparibe ou durvalumabe no momento do corte final dos dados. No braço de pacientes que receberam olaparibe, durvalumabe e bevacizumabe não-gBRCAm, composto por 31 pacientes, a DCR em 24 semanas foi de 74,2%. Dos pacientes, 6,5% ainda estavam recebendo olaparibe mais durvalumabe e bevacizumabe, 6,5% estavam recebendo olaparibe mais durvalumabe, e 3,2% estavam recebendo olaparibe sozinho no momento do corte final dos dados. Os eventos adversos (em inglês, adverse events – AEs) mais comuns, como náuseas, fadiga/astenia e anemia, foram relatados em diferentes proporções nos diferentes braços, variando de 66,7% a 87,5%. A anemia foi o AE de grau ≥ 3 mais comum. A incidência de hipertensão de grau ≥ 3 variou de 3,9% a 16,1%. A proporção de pacientes que descontinuaram o tratamento devido a AEs foi de 15,7%, 3,1% e 32,3% nos braços de olaparibe e durvalumabe gBRCAm, olaparibe e durvalumabe não-gBRCAm e trigêmeos não-gBRCAm, respectivamente. Não houve diferenças significativas nos resultados com base na linha de tratamento, status genômico ou PD-L1.
Na discussão, os autores destacaram que o estudo MEDIOLA investigou a eficácia e segurança da terapia combinada de olaparibe e durvalumabe em pacientes com câncer de ovário avançado. Eles ressaltaram que o desfecho primário de eficácia variou entre as coortes, sendo ORR para pacientes com mutação gBRCA e DCR em 24 semanas para aqueles sem essa mutação. Os autores também observaram que a combinação terapêutica demonstrou eficácia em todos os subgrupos de instabilidade genômica e expressão de PD-L1 em pacientes sem mutação gBRCA, com taxas de resposta impressionantes. Além disso, os autores mencionaram estudos prévios que destacaram a eficácia dos inibidores de PARP em pacientes com e sem mutação gBRCA. Eles também discutiram os resultados de estudos anteriores que investigaram a inclusão de bevacizumabe à quimioterapia, apontando que esses estudos não alcançaram os objetivos primários de PFS. Os autores ainda citaram o estudo GINECO BOLD, que relatou uma taxa de resposta clínica encorajadora em pacientes tratados com a combinação de olaparibe, durvalumabe e bevacizumabe.
Na análise da segurança, os autores observaram que a combinação de olaparibe e durvalumabe apresentou um perfil consistente com os perfis conhecidos de cada agente individualmente. No entanto, eles também notaram que uma proporção maior de eventos adversos resultou na interrupção do tratamento em pacientes sem mutação gBRCA. Por fim, os autores reconheceram as limitações do estudo, incluindo o desenho não randomizado e uma taxa de recrutamento abaixo do esperado em algumas coortes. Apesar dessas limitações, os autores enfatizam que os resultados promissores justificam investigações adicionais sobre terapias combinadas para pacientes com câncer de ovário sem mutação gBRCA.
Referências:
- Drew Y, de Jonge M, Hong S-H, Park YH, Wolfer A, Brown J, et al. An open-label, phase II basket study of olaparib and durvalumab (MEDIOLA): results in germline BRCA-mutated (gBRCAm) platinum-sensitive relapsed (PSR) ovarian cancer (OC). Gynecol Oncol 2018;149:246–7.
- Drew Y, Kim J, Penson R, O’Malley D, Parkinson C, Roxburgh P, et al. Olaparib plus Durvalumab, with or without Bevacizumab, as Treatment in PARP Inhibitor-Naïve Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer: A Phase II Multi-Cohort Study. Clin Cancer Res (2024) 30 (1): 50–62.
