Pacientes com câncer de mama e mutações no receptor de estrogênio podem se beneficiar da mudança precoce para fulvestranto/palbociclibe

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As mutações foram detectadas por meio do DNA do tumor circulante antes da progressão da doença em pacientes tratados com um inibidor de aromatase/palbociclibe para câncer de mama RH+

Entre os pacientes com câncer de mama com receptor hormonal positivo (RH+) tratados com um inibidor de aromatase mais palbociclibe, aqueles que exibiram uma mutação ESR1 crescente detectada em seu sangue antes da progressão da doença dobraram sua sobrevida livre de progressão (SLP) mediana após uma mudança para fulvestranto mais palbociclibe, de acordo com os resultados da fase III ensaio clínico PADA-1 apresentado no San Antonio Breast Cancer Symposium, realizado de 7 a 10 de dezembro de 2021. 

Os tumores podem se tornar resistentes aos inibidores da aromatase, entretanto, por mutação do ESR1, o gene que codifica o REα, de modo que ele não precise mais do estradiol para funcionar. Nesse caso, o PADA-1 mostra que alguns pacientes podem se beneficiar com a troca para outro medicamento, como o fulvestranto, que degrada o receptor de estrogênio, mantendo o palbociclibe. 

As mutações ESR1 são impulsionadores conhecidos da resistência à terapia baseada em inibidores de aromatase (IA) de primeira linha em pacientes com câncer de mama metastático RH+ HER2-, mas sua ação clínica permanece desconhecida. O estudo randomizado de fase 3 PADA-1 teve como objetivo avaliar o benefício clínico associado a uma mudança para fulvestranto-palbociclibe após a detecção de uma mutação ESR1 crescente no sangue (bESR1mut) em pacientes com câncer de mama metastático HR+ HER2- tratados com IA-palbociclibe de primeira linha. 

PADA-1 (NCT03079011), um estudo clínico multicêntrico, randomizado, aberto, fase 3, no qual foram recrutados pacientes com câncer de mama metastático RH+ HER2- sem terapia anterior e ausência de resistência a IA. Na primeira etapa, os pacientes foram tratados com IA-palbociclibe como terapia de primeira linha e submetidos a triagem bESR1mut centralizada a cada dois meses. 

O aumento de bESR1mut+ em pacientes sem progressão clínica/de imagem concomitante da doença foram incluídos na segunda etapa, na qual foram randomizados entre continuar a mesma terapia (braço padrão) ou mudar para fulvestranto-palbociclibe (braço experimental). A terceira etapa consistiu em um crossover opcional para fulvestranto-palbociclibe após a progressão do tumor para pacientes randomizados no braço padrão. Os desfechos co-primários foram SLP na segunda etapa e segurança global. 

Entre 03/2017 e 01/2019, 1.017 pacientes foram incluídos na primeira etapa. Após um tempo mediano de 15,6 meses na primeira etapa, 172 pacientes com aumento de bESR1mut e nenhuma progressão da doença síncrona foram randomizados para continuar IA-palbociclibe (N = 84 pacientes) ou para fulvestranto-palbociclibe (N = 88 pacientes). Entre os 172 pacientes randomizados, N=136 eventos de SLP foram observados na segunda etapa após um acompanhamento mediano de 26 meses. A mediana de SLP foi 5,7 meses (IC 95% [3,9; 7,5]) no braço IA-palbociclibe e 11,9 meses (IC 95% [9,1; 13,6]) no braço fulvestranto-palbociclibe (HR = 0,63; IC 95% [0,45-0,88], p = 0,007). Entre os 70 pacientes que posteriormente desenvolveram uma progressão da doença no braço IA-palbociclibe, 47 foram incluídos na coorte cruzada opcional. Com um acompanhamento mediano de 14,7 meses e 37 eventos, a segunda SLP mediana observada na coorte cruzada foi de 3,5 meses (IC de 95% [2,7-5,1]). A segurança do tratamento e a validação do ensaio ESR1mut foram relatadas em um trabalho separado. 

O estudo PADA-1 atingiu seu objetivo principal. Este ensaio baseado em biópsia líquida, o primeiro de seu tipo, demonstra que direcionar a resistência associada ao bESR1mut por meio de uma mudança no parceiro endócrino do palbociclibe é viável e permite uma duplicação na sobrevida livre de progressão mediana subsequente. 

Referências: 

GS3-05 – François-Clément Bidard,MD, PhD et al., Fulvestrant-palbociclib vs continuing aromatase inhibitor-palbociclib upon detection of circulating ESR1 mutation in HR+ HER2-metastatic breast cancer patients: Results of PADA-1, a UCBG-GINECO randomized phase 3 trial. Presented at 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium®. 

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