PADA-1: Mutação ESR1 surge em 40% dos pacientes com câncer de mama HR+/HER2- tratados com IA e palbociclibe

Monitoramento prospectivo revela fatores associados à emergência da mutação e reforça valor de estratégias personalizadas 

A mutação ESR1, conhecida por restaurar a função do receptor de estrogênio (ERα) em pacientes com câncer de mama metastático RH-positivo/HER2-negativo (HR+/HER2-), foi avaliada de forma prospectiva no estudo PADA-1. Dados anteriores indicavam uma prevalência entre 30% e 50% após resistência a inibidores de aromatase (IA), com base em análises transversais e majoritariamente em mulheres na pós-menopausa. Agora, com monitoramento contínuo por PCR digital em gota (ddPCR), os pesquisadores identificaram o comportamento dinâmico da mutação e os fatores clínicos associados à sua emergência. 

O estudo de fase III incluiu 1.017 pacientes com câncer de mama HR+/HER2- metastático sensível a IA, tratados com IA e palbociclibe como primeira linha. O acompanhamento da mutação ESR1 circulante (bESR1 mut) foi feito no início, após um mês e a cada dois meses de tratamento. Os pacientes foram divididos em dois grupos: aqueles com progressão da doença sem mutação detectável (bESR1ND-PD; n=395) e aqueles com aumento da bESR1 mut, com ou sem progressão radiológica (n=283). Um total de 339 pacientes ainda em tratamento sem mutação detectada no corte dos dados foi excluído das análises. 

A incidência acumulada da bESR1 mut foi de 41,7% entre os pacientes avaliáveis. A detecção foi heterogênea ao longo do tempo: poucos casos emergiram nos primeiros seis meses de tratamento, e a incidência diminuiu após três anos. A análise multivariada identificou fatores basais associados a maior risco de surgimento da mutação: metástases ósseas (apenas osso: OR=2,7; osso e outros sítios: OR=2,1), maior expressão de ER (por aumento de 10%: OR=1,1), idade mais jovem (por redução de 10 anos: OR=1,3) e níveis elevados de LDH (OR=1,6). 

Esses achados destacam que aproximadamente 40% dos pacientes HR+/HER2- tratados com IA e palbociclibe desenvolvem bESR1 mut antes ou no momento da progressão. Tumores com alta expressão de ER e pacientes mais jovens – sugerindo um perfil pré-menopausal – apresentam maior propensão à mutação, indicando possível dependência oncológica da via do receptor de estrogênio. Tais dados reforçam a importância do monitoramento personalizado da bESR1 mut e sugerem que subgrupos específicos podem se beneficiar do uso precoce de SERDs de nova geração. 

Referências: 

Bidard FC, Callens C, Ferraro DA, et al. Dynamics and baseline predictors of circulating ESR1 mutations in AI-treated HR+/HER2- metastatic breast cancer patients from PADA-1. Abstract LBA3. ESMO Breast Cancer Congress 2025. 

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