Panorama do tratamento contemporâneo do melanoma

Revisão publicada pelo The New England Journal of Medicine avaliou o cenário atual do tratamento para melanoma, considerando estadiamento, abordagem cirúrgica, avaliação genética e imunoterapia de checkpoint

O comportamento epidemiológico do melanoma se caracteriza por um aumento na incidência paralelo a uma redução da letalidade nos casos de doença avançada. Os casos de doença avançada eram pouco responsivos às terapias anteriores ao ipilimumabe e nivolumabe, que se tornaram marcos no tratamento desse tipo de câncer. 

Com relação ao estadiamento, a American Joint Committee on Cancer (AJCC) lança mão do sistema clássico de classificação de tumores sólidos, o TNM. Em destaque, a avaliação mais minuciosa do grau de invasão no tecido basal, e principalmente a avaliação de linfonodo sentinela, uma vez que esta permitiu a distinção entre doença com implante linfonodal e restrita ao locus primário. A avaliação de características como o grau de ulceração e o índice mitótico podem ser utilizadas para avaliar o risco de metástases linfogênicas, entretanto ainda não é padrão-ouro. 

A avaliação genética traz algumas descrições interessantes. É sabido que a maioria das mutações em casos de melanoma são do tipo passenger, mas algumas mutações driver podem, potencialmente, ser alvos terapêuticos para terapias-alvo, o que revolucionou o cenário do tratamento. Dentre essas, cita-se a proteína mutada BRAF V600E, uma mutação na serina-treonina quinase BRAF atuante na via de sinalização MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK). Devido a disponibilidade de terapias alvo dirigidas, os pacientes com melanoma em estágio III e IV devem ser testados para BRAF durante o processo diagnóstico. 

Com relação ao cenário cirúrgico, destaca-se a evolução das técnicas nos últimos anos. Tais evoluções, sempre embasadas e avaliadas por estudos científicos, foram fundamentais para o estabelecimento de margens cirúrgicas cada vez menores, desde os 5 cm historicamente utilizados até o 1 cm que é preconizado hoje. Esses avanços permitiram cirurgias com menor grau de morbidade, mutilação, déficit funcional e acometimento estético, em um contexto no qual a cirurgia plástica com direcionamento oncológico merece um local de destaque. Vale destacar ainda que os métodos de avaliação de linfonodos sentinela permitiram um melhor entendimento do comportamento da doença e auxiliam o cirurgião sobre qual técnica, margem e dissecção será aplicada, endossando a individualização do tratamento e permitindo prognósticos de maior sucesso.  

Ademais, talvez as medicações mais conhecidas e abordadas no contexto do tratamento do melanoma avançado seja a imunoterapia de checkpoint. Por meio de anticorpos monoclonais, esses fármacos permitem que o sistema imune atue sobre células malignas que possuem capacidade intensa de evasão do sistema imunológico. Os principais medicamentos utilizados são os bloqueadores de CTLA-4 (ipilimumabe) e os anti-PD-1 (pembrolizumabe/nivolumabe). Vale ressaltar que os métodos de aplicação e os regimes terapêuticos estão em constante evolução. Atualmente, é comum a utilização de regimes combinados bloqueando os antígenos de superfície celular associados às medicações habitualmente utilizadas. Esta combinação leva a obtenção de taxas de resposta maiores e com toxicidade manejável, ainda que a combinação seja mais intensa, quando comparadas à monoterapia. Uma das vantagens do uso dos anticorpos monoclonais é a eficácia e segurança no SNC, o que mudou o prognóstico de pacientes com metástases encefálicas. 

Outro grande avanço na terapêutica do melanoma foi o uso de terapias alvo para BRAF V600E (vemurafenibe e dabrafenibe) e MEK (trametinibe e cobimetinibe). Foram obtidas taxas de resposta satisfatórias com o uso dessas terapias. Um dos principais obstáculos encontrado foi a resistência adquirida por meio da reativação da via de MAPK, o que foi contornado com a implementação da terapia combinada, ainda que não totalmente.  

Conclui-se, pois, que a terapêutica do melanoma evoluiu vertiginosamente nos últimos anos, tanto cirurgicamente quanto em terapias sistêmicas. A evolução da análise e aconselhamento genético, o rearranjo de terapias já existentes, e o estudo de novos medicamentos são a base para um futuro promissor com prognósticos cada vez mais longos e de melhor qualidade de vida. 

Referências:  

 1-Curti BD, Faries MB. Recent Advances in the Treatment of Melanoma. N Engl J Med. 2021 Jun 10;384(23):2229-2240. doi: 10.1056/NEJMra2034861. PMID: 34107182.