Pembrolizumabe em combinação com gencitabina e cisplatina para câncer avançado do trato biliar (BTC): estudo fase 3 KEYNOTE-966

Estudo de fase III KEYNOTE-966 mostrou que a adição de pembrolizumabe ao tratamento padrão com gencitabina e cisplatina melhorou a sobrevida global em pacientes com câncer de trato biliar metastático não tratado e irressecável

Os cânceres do trato biliar (CTBs) são um grupo raro e heterogêneo que compreende várias malignidades agressivas emergentes na árvore biliar. CTBs inclui colangiocarcinoma intra-hepático (iCCA), CCA extra-hepático (eCCA), composto por CCA peri-hilar (pCCA) e CCA distal (dCCA), câncer ampular (AC) e câncer de vesícula biliar (GBC). Os CTBs possuem uma alta taxa de mortalidade e uma incidência crescente em todo o mundo. O tratamento de primeira linha utilizado atualmente aprovada para BTC irressecável ou avançado é a cisplatina mais gencitabina (CisGem), e FOLFOX de segunda linha, mas não há evidências fortes sobre o que fazer nas seguintes linhas, pois os regimes de quimioterapia têm maus resultados de sobrevivência. 

Durante a Reunião Anual da American Associantion For Cancer Research AACR 2023, Robin Kate Kelley apresentou os dados do estudo KEYNOTE-966. Este é estudo clínico de fase III randomizado e duplo cego que avaliou o uso de pembrolizumabe mais gencitabina/cisplatina versus placebo mais gencitabina/cisplatina como terapia de primeira linha em participantes com carcinoma avançado e/ou irressecável do trato biliar. A hipótese primária é que pembrolizumabe mais gencitabina/cisplatina é superior a placebo mais gencitabina/cisplatina em relação à sobrevida global (SG). O estudo inscreveu 1.069 pacientes com câncer metastático ou irressecável do trato biliar que não receberam terapia sistêmica anterior para seus cânceres. Os pacientes foram aleatoriamente designados para receber pembrolizumabe (533 pacientes) ou placebo (536 pacientes) em combinação com gencitabina e cisplatina. O desfecho primário foi a sobrevivência global (SG). Os endpoints secundários foram sobrevida livre de progressão (SLP), taxa de resposta objetiva (ORR) e duração da resposta (DOR). Por protocolo, a análise final de SLP e ORR foi na primeira análise intermediária (IA1; corte de dados, 15 de dezembro de 2021). Todos os outros dados são da análise final especificada pelo protocolo (FA; corte de dados, 15 de dezembro de 2022). 

As características da linha de base foram geralmente equilibradas entre os braços do estudo; 45,5% dos pacientes eram da Ásia, 88,2% tinham doença metastática e 59,2% tinham origem intra-hepática. O acompanhamento mediano do estudo foi de 25,6 meses (intervalo 18,3 – 38,4) na FA. Na FA, a SG mediana foi de 12,7 meses (IC95% 11,5 – 13,6) para pembro + gem/cis vs 10,9 meses (IC95% 9,9 – 11,6) para placebo + gem/cis (HR 0,83; IC95% 0,72 – 0,95; P = 0,0034). O sistema operacional de 24 meses foi de 24,9% contra 18,1%. Os resultados do sistema operacional foram geralmente consistentes entre os subgrupos. No IA1, a SLP mediana foi de 6,5 meses (IC95% 5,7 – 6,9) para pembro + gem/cis vs 5,6 meses (IC95% 5,1 – 6,6) para placebo + gem/cis (HR 0,86; IC95% 0,75 – 1,00; P = 0,0225); SLP de 12 meses foi de 25,4% vs 19,8%. No IA1, ORR foi de 28,7% (IC95% 24,9 – 32,8) para pembro + gem/cis vs 28,5% (IC95% 24,8 – 32,6) para placebo + gem/cis (diferença 0,2; IC95% -5,2 a 5,6; P = 0,4735); DOR mediana (intervalo) foi de 9,7 meses (1,2+ a 22,7+) vs 6,9 meses (0,0+ a 19,2+). Os efeitos adversos (EAs) de grau 3-5 ocorreram em 85,3% de 529 pacientes tratados no braço pembro + gem/cis vs 84,1% de 534 tratados no braço placebo + gem/cis (relacionado a drogas, 71,3% vs 69,3%). A incidência de EA de grau 5 foi de 5,9% vs. 9,2% (relacionada ao medicamento, 1,5% vs. 0,6%). EAs potencialmente mediados pelo sistema imunológico e reações à infusão ocorreram em 22,1% vs 12,9%. 

Os autores concluíram com base nesses resultados que pembro + gem/cis forneceu uma melhora de SG estatisticamente significativa e clinicamente significativa versus placebo + gem/cis em pacientes com CTB metastático ou irressecável não tratado anteriormente. O perfil de segurança de pembro + gem/cis foi o esperado e administrável. Esses dados suportam pembro + gem/cis como uma nova opção de tratamento de primeira linha nesse cenário. 

Referência:  

1 –  KELLEY, R. K. et al. Pembrolizumab (pembro) in combination with gemcitabine and cisplatin (gem/cis) for advanced biliary tract cancer (BTC): Phase 3 KEYNOTE-966 study. Abstract CT008 AACR Annual Meeting 2023. 

2 – MIRALLAS, O. et al. Advances in the systemic treatment of therapeutic approaches in biliary tract cancer. ESMO open, v. 7, n. 3, p. 100503, 2022.