PÓS SGO 2023: atualizações e impactos clínicos dos principais estudos demonstram novas abordagens terapêuticas e ganho de benefício clínico no tratamento de tumores ginecológicos

Neste vídeo, a Dra. Angélica Nogueira, oncologista clínica, pesquisadora e professora da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), apresenta os highlights do Annual Meeting da Society of Gynecologic Oncology 2023 e aborda os estudos de grande impacto na prática clínica para o cuidado das pacientes com câncer ginecológicos.  

A adição de anti-PD-1 ao regime de carboplatina-paclitaxel aumenta a eficácia terapêutica em câncer de endométrio. Niraparibe demonstra benefícios em seus endpoints secundários no tratamento de câncer de ovário independentemente da mutação em BRCA e a Inteligência Artificial demonstra capacidade em realizar classificação molecular. Confira o conteúdo completo! 

Atualmente, cerca de 10-15% das mulheres diagnosticadas com câncer de endométrio recebem o diagnóstico em estadiamento avançado, onde a taxa de sobrevida em 5 anos com metástase a distância é de aproximadamente 18%. O standard-of-care em primeira linha de tumores de endométrio primário avançado ou recorrente segue sendo a quimioterapia com carboplatina-paclitaxel, cuja mediana de sobrevida global (mSG) é de menos de 3 anos. A busca por melhora nesses parâmetros de eficácia em regimes seguros e toleráveis vai de encontro com a ampliação da utilização imunoterapia com inibidores de checkpoints imunológicos, que vêm demonstrando melhora de desfecho em diversos tipos tumorais. 

No contexto do câncer de endométrio, foram apresentados dois importantes estudos de fase 3 nesta edição da SGO que avaliaram o benefício da combinação da imunoterapia ao standard-of-care em 1L nas pacientes com câncer de endométrio primário avançado ou recorrente que mudarão o padrão de tratamento adotado hoje. 

O estudo clínico RUBY, de fase III, duplo-cego e multicêntrico, avaliou a combinação de dostarlimabe (anti-PD-1) ao standard-of-care carboplatina-paclitaxel comparativamente à essa quimioterapia isolada em pacientes com qualquer tipo histológico de câncer de endométrio primário avançado em estadiamentos III ou IV, ou em primeira recorrência. No total, 494 pacientes foram incluídas e randomizadas 1:1 (245 D+CP e 249 placebo+CP) de modo a receber dostarlimabe 500mg ou placebo + carboplatina AUC 5 e paclitaxel 175mg/m² a cada 3 semanas até completar 6 ciclos, a partir do qual as pacientes receberam dostarlimabe 1000mg ou placebo em monoterapia a cada 6 semanas por até 3 anos.  

Como endpoints primários, o estudo avaliou a sobrevida livre de progressão (SLP) – tanto na população dMMR/MSI-H como na população global (ITT) – e a sobrevida global (SG) na população ITT. A mediana de follow-up foi de 24,8 e 25,4 meses para a população dMMR/MSI-H e ITT, respectivamente. A mediana de SLP na população dMMR/MSI-H não foi alcançada e SLP estimada em 24 meses foi de 61,4% (95% CI: 46,3-73,4) no grupo D+CP vs. 15,7% (95% CI: 7,2-27,0) no grupo placebo, apresentando um hazard ratio (HR de progressão ou morte) de 0,28 (95% CI: 0,16-0,50; P<0,001). Na população ITT, esse mesmo parâmetro foi de 36,1% (95% CI: 29,3-42,9) em D+CP e 18,1% (95% CI: 13,0-23,9) no placebo, resultando em HR de 0,64 (95% CI 0,51-0,80; p<0,001). Em relação a SG da população total (33% de maturidade), a mediana não foi alcançada e a probabilidade das pacientes continuarem vivas em 24 meses foi de 71,3% vs. 56%, sendo o resultado favorável ao dostarlimabe com HR de 0,64 (95% CI: 0,46-0,87; p=0,0021).  

As análises pré-planejadas de SG para as populações dMMR e MMRp e de SLP para este último grupo também foram apresentadas. A mediana de SG das pacientes dMMR/MSI-H não foi alcançada e o HR foi de 0,30 (95% CI: 0,127-0,699). Para as pacientes com MMR proficiente (MMRp) e com estabilidade de microssatélites (MSS), que naturalmente tendem a apresentar menor benefício com o tratamento com a imunoterapia, os HR de SLP e SG foram de 0,76 (95% CI: 0,59-0,98) e 0,73 (95% CI: 0,52-1,02), respectivamente. Por fim, com relação à taxa de resposta objetiva (ORR) e duração de resposta (DoR), em dMMR/MSI-H a ORR foi de 77,6% em dostarlimabe vs. 69% placebo e em MMRp/MSS a ORR foi de 68,1% vs. 63,4%, com uma resposta mais duradoura em ambos os grupos a favor do braço tratado com dostarlimabe. A combinação de dostarlimabe à carboplatina-paclitaxel não trouxe nenhum sinal novo de toxicidade e os eventos adversos ocorreram dentro do esperado para cada classe.  

Em concordância com o racional clínico do estudo Ruby em que anti-PD-1 associado à quimioterapia atuariam sinergicamente melhorando as taxas de sobrevida, o estudo NRG-GY018/KEYNOTE-868 também avaliou a combinação de imunoterapia e carboplatina-paclitaxel, porém, com o pembrolizumabe. Neste estudo, 816 pacientes com câncer de endométrio avançado primário com doença mensurável estadio III ou IVA ou, estadio IVB) ou com doença recorrente de qualquer tipo histológico exceto carcinosarcoma, foram incluídas e estratificadas com relação ao status de MMR/MSS em duas coortes distintas: MMRp (n=591) e dMMR (n=225).  As pacientes de cada coorte foram randomizadas 1:1 para receber pembrolizumabe ou placebo, ambos em combinação com quimioterapia. As pacientes receberam pembrolizumabe 200mg ou placebo em combinação com carboplatina AUC 5 e paclitaxel 175mg/m² a cada 3 semanas até o 6º ciclo, a partir do qual as pacientes receberam pembrolizumabe 400mg ou placebo em monoterapia a cada 6 semanas por até 14 ciclos, totalizando aproximadamente 2 anos de manutenção.  

O desfecho primário do estudo foi a SLP em ambas as coortes. Na coorte dMMR, a mediana de SLP não foi alcançada para pacientes tratadas com o pembrolizumabe (95% CI: 30,6-NR) em comparação à mediana de 7,6 meses (95% CI: 6,4-9,9) do grupo placebo, resultando em um HR de 0,30 (95% CI: 0,19-0,48; p<0,001). Na coorte MMRp, a mediana de SLP foi de 13,1 meses em pembrolizumabe vs. 8,7 meses em placebo com HR de 0,54 (95%CI: 0,41-0,71; p<0,001). Os eventos adversos ocorreram dentro do esperado para tratamentos com imunoterapia e quimioterapia, mostrando que a adição de pembrolizumabe foi bem tolerada. 

Os resultados dos estudos RUBY e NRG-GY018/KEYNOTE-868 demonstraram a grande eficácia da combinação de imunoterapia com quimioterapia, sendo uma combinação capaz de oferecer benefícios sem precedentes para pacientes com câncer de endométrio avançado/recorrente com dMMR/MSI-H e, também, para as pacientes MMRp/MSS. Com relação à segurança e tolerabilidade, em ambos os estudos, os eventos adversos foram esperados e manejáveis. Dessa forma, esses resultados sustentam a combinação de anti-PD-1 com carboplatina-paclitaxel como novo standard-of-care de 1L para as pacientes com câncer de ovário avançado primário ou recorrente, independentemente do status de MMR/MSS. 

Outro contexto que cabe destaque em se tratando de tumores ginecológicos é o câncer de ovário, doença líder de causas de óbito em decorrência de malignidades ginecológicas e frequentemente diagnosticado em estadiamentos avançados, nos quais aproximadamente 75% das pacientes têm sobrevida inferior a 5 anos.  

O estudo ENGOT-OV16/NOVA traz updates em seus resultados finais de sobrevida global e de segurança a longo prazo, avaliando o tratamento de niraparibe (300mg) em manutenção após o uso de quimioterapia nas pacientes com carcinoma epitelial de ovário, da trompa de Falópio ou peritoneal primário seroso de alto grau, recorrente e sensível à platina, que responderam completamente ou em parte à quimioterapia à base de platina. 

O estudo NOVA incluiu 553 pacientes que foram estratificadas em duas coortes diferentes de acordo com o status mutacional de BRCA – com mutação germinativa em BRCA (gBRCAm = 203) ou sem mutação germinativa (Non-gBRCAm = 350) – e randomizadas 2:1 dentro das suas coortes (gBRCAm = 138 niraparibe e 65 placebo; Non-gBRCAm = 234 niraparibe e 116 placebo). Em seus resultados de análise inicial, com follow-up mediano de 16,9 meses, niraparibe já demonstrara, em manutenção, capacidade de prolongar a sobrevida livre de progressão, endpoint primário do estudo, independentemente de mutação em BRCA ou deficiência de recombinação homóloga. 

No Annual Meeting on Women’s Cancer – SGO 2023, foram apresentados os dados da análise final de SG em ambas as coortes (gBRCAm e Non-gBRCAm), além da SG na coorte não-gBRCAm avaliada pelo status de HRD como análise exploratória, com follow-up mediano de mais de 75 meses. Com maturidade de 77,9%, a análise de SG na coorte gBRCAm apresentou um HR de 0,85 (95%CI: 0,61-1,20), enquanto na coorte Non-gBRCAm foi de 1,06 (95%CI: 0,81-1,37). Com relação a análise exploratória no subgrupo de recombinação homóloga da coorte Non-gBRCAm observou-se um HR de 1,29 (0,85–1,95) no subgrupo Non-gBRCAm/HRd, de 0,93 (0,61–1,41) no subgrupo Non-gBRCAm/HRp e 0,62 (0,29–1,35) no subgrupo Non-gBRCAm/HRnd. 

Além da análise final da SG, foram apresentados outros dados de desfechos secundários, incluindo intervalo livre de quimioterapia (ILQ), o tempo para a primeira terapia subsequente (TPTS), sobrevida livre de progressão 2 (SLP2) e tempo para segunda terapia subsequente (TSTS) que, em conjunto, demonstram um efeito de tratamento persistente em favor do niraparibe em ambas as coortes, gBRCAm e não gBRCAm.  

Com relação à toxicidade, o perfil de segurança de niraparibe foi consistente com o observado em análises anteriores e nenhum novo sinal de segurança foi detectado nesse segmento maior que 75 meses. A incidência de eventos adversos de grau ≥3 foi consistente com a observada anteriormente e, após a última atualização dos dados, apenas um novo caso de síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda foi reportado (coorte gBRCAm). 

Os dados como um todo, reforçam os ganhos de sobrevida livre de progressão e adicionam o ganho e o impacto de niraparibe em prolongar o ILQ, TPTS, SLP2 e TSTS. Esses dados mais maduros permitem demonstrar o benefício do uso de niraparibe nessa população, com perfil de segurança tolerável e manejável. 

Por fim, trazendo a aplicabilidade da inteligência artificial na prática clínica, o estudo de Vincent Wagner e Casey Cosgrove utiliza essa ferramenta para predizer o subtipo molecular do câncer de endométrio com base em lâminas histológicas dos pacientes. Esse estudo demonstrou que o treinamento de machine learning permite a criação de algoritmos capazes de avaliar lâminas histológicas e retornar, com alta acurácia, a classificação molecular da amostra, proporcionando celeridade na análise e baixo custo ao processo diagnóstico. 

Assim, o Annual Meeting on Women’s Cancer – SGO 2023 apresentou estudos de grande impacto, cabendo destaque aos ensaios que avaliaram o fortalecimento das novas possibilidades terapêuticas para o câncer de endométrio na administração de dostarlimabe ou pembrolizumabe combinados à quimioterapia com carboplatina-paclitaxel  em razão do alto benefício clínico nas pacientes. 

No vídeo, Dra. Angélica aborda os dados de cada um desses estudos de forma detalhada, apontando os impactos na prática clínica e no manejo das doenças. Vale a pena conferir o conteúdo completo! 

Referências: 

1. Mirza MR, Chase DM, Slomovitz BM, et al. Dostarlimab for Primary Advanced or Recurrent Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2023. 
2. Eskander RN, Sill MW, Beffa L, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2023.  
3. Ursula A. Matulonis et al. Final overall survival and long-term safety in the ENGOT-OV16/NOVA phase III trial of niraparib in patients with recurrent ovarian cancer. Annual Meeting on Women’s Cancer | SGO 2023 
4. Vincent Wagner e Casey Cosgrove. Predicting endometrial cancer molecular classification from histology slides using deep learning. Annual Meeting on Women’s Cancer | SGO 2023. 

Apoio educacional: