Principais abordagens terapêuticas para o CPNPC ALK-positivo

Neste vídeo, Dr. Marcelo Corassa, oncologista clínico e pesquisador do A. C. Camargo Cancer Center, comenta as principais atualizações no tratamento dos pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) com fusão ou rearranjo de ALK 

O câncer de pulmão está entre os tipos mais comuns de neoplasia maligna nos EUA, com uma incidência estimada de 222.500 no ano de 2017. Cerca de 85% dos pacientes comeste tipo de câncer apresentam histologias do tipo não pequenas células (CPNPC), dentre as quais, 5% e 1% correspondem a rearranjos nos genes ALK ou ROS1, respectivamente. A presença dessas alterações torna o tumor sensível a inibidores de tirosina quinase (TKIs). 

Quatro inibidores de ALK são aprovados para uso no Brasil: crizotinibe, lorlatinibe, alectinibe e brigatinibe. O crizotinibe, o primeiro TKI da classe, foi inicialmente aprovado para uso em pacientes com CPNPC ALK-positivo nos EUA, em 2011, com base nos resultados iniciais de estudos de fase I e II, de braço único, que demonstraram mediana de sobrevida livre de progressão (mSLP) de 8 a 10 meses entre os indivíduos previamente tratados. Ensaios clínicos randomizados subsequentes comparando crizotinibe versus quimioterapia, em pacientes tratados anteriormente ou virgens de terapia, apresentaram ganhos de SLPm, e pequenos ganhos na sobrevida global (SG); no entanto, uma alta proporção de pacientes que apresentaram progressão de doença expostos à quimioterapia fizeram crossover para o grupo crizotinibe, confundindo os resultados. 

Os TKIs anti-ALK de 2ª geração (ceritinibe, alectinibe e brigatinibe) foram desenvolvidos para superar a resistência ao crizotinibe, embora também sejam eficazes como tratamentos de 1ª linha. Entre os pacientes virgens de tratamento, o alectinibe é o TKI com o maior potencial de aumentar a SLP com menos eventos adversos graves em relação, por exemplo, ao crizotinibe – embora também exista resistência documentada aos inibidores de 2ª geração. As opções de tratamento, nesse caso, incluem administração de inibidores de 3ª geração, como lorlatinibe, entrectinibe e ensartinibe.  

Segundo o Dr. Corassa, o alectinibe é a medicação de escolha para a grande maioria dos pacientes com CPNPC ALK-positivo na primeira linha de tratamento. O oncologista argumenta que o inibidor de 2ª geração apresenta um ganho de SLP surpreendente (de 34,8 meses com alectinibe vs 10,9 meses com crizotinibe), atividade antitumoral intracraniana importante nos pacientes com metástases para sistema nervoso central e um melhor perfil de toxicidade em relação aos demais TKIs da classe.  

Esse racional, inclusive, foi estudado em uma recente metanálise e revisão sistemática publicada no ano de 2020, que avaliou os TKIs disponíveis para tratamento de pacientes com CPNPC ALK-positivo. Observou-se que os TKIs melhoraram a mSLP em relação à quimioterapia (HR [IC 95%]: crizotinibe 0,46 [0,39–0,54]; ceritinibe 0,52 [0,42–0,64]; alectinibe 300 mg 2x/dia 0,16 [0,08–0,33]; alectinibe 600 mg 2x/dia 0,23 [0,17– 0,30]; brigatinibe 0,23 [0,15–0,35]).  

Por sua vez, os TKIs alectinibe e brigatinibe apresentaram ganho de mSLP versus crizotinibe e ceritinibe (HR [IC 95%]: alectinibe vs crizotinibe 0,34 [0,17-0,70]; alectinibe vs ceritinibe 0,30 [0,14-0,64]; brigatinibe vs crizotinibe 0,49 [0,33-0,73]; brigatinibe vs ceritinibe 0,43 [0,27-0,70]). E a sobrevida global foi superior com alectinibe em comparação à quimioterapia (HR 0,57 [IC 95%: 0,39-0,83]) e ao crizotinibe (HR 0,68 [0,48-0,96]), no entanto, é preciso destacar que houve crossover dos pacientes incluídos nos ensaios clínicos randomizados selecionados para esse estudo e, portanto, o dado de SG deve ser interpretado com cautela. 

O especialista afirma que a escolha de brigatinibe e lorlatinibe pode ser reservada após confirmação da progressão de doença, preferencialmente por análise NGS do tecido tumoral ou por biópsia líquida, que podem identificar mutações de resistência em ALK e permitem o uso direcionado de brigatinibe ou lorlatinibe. Por fim, o doutor conclui que o esforço para o paciente “viver mais e melhor” deve orientar a escolha das melhores terapias. 

Referências: 
 

1. Siegle R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2012. CA Cancer J. Clin 62.1 (2012): 10-29. 
2. Clinical Lung Cancer Genome Project (CLCGP) and Network Genomic Medicine (NGM). A genomics-based classification of human lung tumors. Science translational medicine 5.209 (2013): 209ra153-209ra153. 
3. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT00585195 
4. Blackhall F, et al. “Final results of the large-scale multinational trial PROFILE 1005: efficacy and safety of crizotinib in previously treated patients with advanced/metastatic ALK-positive non-small-cell lung cancer.” ESMO open 2.3 (2017): e000219.  
5. Shaw A, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl j Med  368.25 (2013): 2385-2394. 
6. Solomon B, et al. “First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl j Med 371 (2014): 2167-2177. 
7. Schrank Z, et al. Current Molecular-Targeted Therapies in NSCLC and Their Mechanism of Resistance. Cancers. 2018; 10(7):224. 
8. Peters S, et al. Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer. N Engl j Med 377.9 (2017): 829-838. 
9. Elliott J, et al. ALK inhibitors for non-small cell lung cancer: A systematic review and network meta-analysis. PLoS One 15.2 (2020): e0229179.