Proposta terapêutica de intensificação de mFOLFOXIRI associado à Panitumumabe em primeira linha para câncer colorretal metastático

Estudo clínico de fase III TRIPLETE apresenta resultados que desencorajam a combinação mFOLFOXIRI + panitumumabe em pacientes com mCRC diante da ausência de benefícios clínicos em comparação ao esquema terapêutico padrão mFOLFOX6/panitumumabe 

Estudo anterior de Cremolini e colaboradores (2018) demonstraram em estudo clínico de fase II que o uso da combinação de quimioterápicos (FOLFOX/FOLFIRI) associado ao cetuximabe (anti-EGFR) era uma abordagem potencial e passível de maiores investigações em primeira linha para o tratamento de pacientes com câncer colorretal metastático sem mutações em genes RAS e BRAF¹.  

Em continuidade a essa proposta, Cremolini e colaboradores² apresentam na ASCO 2022 os resultados de fase III do estudo randomizado TRIPLETE, um estudo prospectivo, open label com pacientes com câncer colorretal metastático (mCRC) irressecável, virgens de tratamento e que não apresentam mutações em RAS e BRAF (n=435). Esses pacientes foram randomizados 1:1 de modo que o braço A do estudo (n=217) recebeu mFOLFOX6/panitumumabe e o braço B (n=218) tratado com mFOLFOXIRI/panitumumabe por 12 ciclos e em seguida seguindo a manutenção com 5FU/LV/panitumumabe até progressão da doença. 

Os principais objetivos do estudo foram, portanto, avaliar a combinação e intensificação terapêutica da quimioterapia combinada, mFOLFIXIRI com panitumumabe, um anti-EGFR, em coorte de mCRC bem caracterizada do ponto de vista molecular. Assim, o primeiro desfecho do estudo foi a taxa se resposta global (ORR) avaliada pelo Response Evaluation Criteria In Solid Tumours v1.1, e os desfechos secundários foram a segurança do esquema de tratamento, taxa de ressecção R0, sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS). 

Dentre os braços do estudo, as principais características como idade, ECOG dentre outras foram bem balanceadas entre os grupos. Como ponto de partida, em relação à segurança do tratamento, avaliada pelo desenvolvimento de toxicidades superiores a grau 2, destacam-se os quadros de diarreia (A:7%/B:23%), neutropenia (A:20%/B:32%), neutropenia febril (A:3%/B:6%) e rash cutâneo (A:29%/B:19%). 

Com relação à eficácia do tratamento, ao avaliar a resposta baseada no RECIST, não houve diferença significativa entre os braços A e B (OR 0,87; 95%CI 0,56-1,34; p=0,526) que tiveram 73% e 76% dos pacientes com resposta, respectivamente. De maneira semelhante, o TRIPLETE também não demonstrou diferença entre os braços no que diz respeito à redução inicial do tumor (A:58% B:57%; p=0,878), deepness da resposta (mediana A:47% B:48%; p=0,845) nem taxa de ressecção R0 (A:29% B:25%; p=0,317). A mediana de follow-up foi de 26,5 meses, período no qual 305 eventos de PFS foram notificados sem, no entanto, apresentar diferença significativa entre os grupos (mediana PFS A: 12,7 meses vs. B:12,3 meses; HR: 0,88; 95%CI 0,70-1,11; p=0,277). 

Em conclusão, os resultados do estudo TRIPLETE desestimulam a intensificação do tratamento FOLFIXIRI com a utilização do panitumumabe, por não ser capaz de oferecer benefícios no que diz respeito à baixa eficiência do tratamento comparativamente ao tratamento padrão e diante do risco de possível toxicidade gastrointestinal. 

Referência:  

1. Cremolini C, Antoniotti C, Lonardi S, Aprile G, Bergamo F, Masi G, Grande R, Tonini G, Mescoli C, Cardellino GG, Coltelli L, Salvatore L, Corsi DC, Lupi C, Gemma D, Ronzoni M, Dell’Aquila E, Marmorino F, Di Fabio F, Mancini ML, Marcucci L, Fontanini G, Zagonel V, Boni L, Falcone A. Activity and Safety of Cetuximab Plus Modified FOLFOXIRI Followed by Maintenance With Cetuximab or Bevacizumab for RAS and BRAF Wild-type Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Apr 1;4(4):529-536. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.5314. PMID: 29450468; PMCID: PMC5885260. 
2. Chiara Cremolini, et al. Modified FOLFOXIRI plus panitumumab (mFOLFOXIRI/PAN) versus mFOLFOX6/PAN as initial treatment of patients withunresectable RAS and BRAF wild-type metastatic colorectal cancer (mCRC): Results of the phase III randomizedTRIPLETE study by GONO. ASCO 2022.