Relatlimabe e nivolumabe em melanomas não tratados e metastáticos

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Em modelos pré-clínicos, a inibição dupla de LAG-3 e PD-1 mostrou atividade antitumoral sinérgica. Neste sentido, este estudo, de fase 2-3, avaliou o tratamento de pacientes com melanoma metastático, virgens de tratamento, com a combinação de relatlimabe (anti LAG-3) e nivolumabe (anti PD-1)

O gene de ativação de linfocitária 3 (LAG-3) é uma molécula de superfície celular que é expressa em células imunes, incluindo células T, e regula negativamente a proliferação de células T e a função das células T efetoras. O LAG-3 é regulado positivamente em muitos tipos de tumor, incluindo melanoma. LAG-3 e PD-1 são pontos de verificação imunológicos inibitórios distintos que são frequentemente co-expressos em linfócitos infiltrantes do tumor, contribuindo assim para a exaustão de células T mediada por tumor. Em modelos pré-clínicos, a inibição dupla de LAG-3 e PD-1 mostrou atividade antitumoral sinérgica. 

Neste sentido, a combinação de relatlimabe, um anticorpo bloqueador de LAG-3, e nivolumabe, um anticorpo bloqueador de PD-1, mostrou ser segura e ter propriedades antitumorais em pacientes com melanomas previamente tratados. Entretanto, a administração desse esquema em pacientes com melanoma não tratados necessita de uma investigação mais profunda no que tange a segurança e atividade. 

Este é um estudo randomizado, global, duplo-cego de fase 2-3, no qual foi avaliado o esquema relatlimabe + nivolumabe como uma combinação de dose fixa comparado ao nivolumabe isolado, o qual foi administrado por via intravenosa a cada 4 semanas em pacientes com melanomas irresecáveis ou metastáticos não tratados. O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão avaliada por uma revisão independente cega. 

Nos resultados, a mediana da sobrevida livre de progressão foi de 10,1 meses com relatlimabe + nivolumabe e de 4,6 meses com nivolumabe (HR 0,75; IC 95%, 0,62 a 0,92; P=0.006). Já a sobrevida livre de progressão em 12 meses foi de 47,7% com relatlimabe + nivolumabe em comparação a 36% com nivolumabe. Além disso, a sobrevida livre de progressão entre subgrupos chaves favoreceram o esquema relatlimabe + nivolumabe vs. nivolumabe. Os eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 ou 4 ocorreram 18,9% dos pacientes no braço relatlimabe + nivolumabe e de 9,7% no grupo de nivolumabe.  

Este estudo conclui que a inibição de dois pontos de verificação imunológicos, LAG-3 e PD-1, promoveu benefício maior em relação a sobrevida livre de progressão do a inibição isolada de PD-1 em pacientes com melanoma metastático ou irressecáveis previamente não tratados. Quanto ao perfil de segurança, a combinação não demonstrou nenhum novo sinal alarmante de toxicidade.  

Referências: 

  1. Hussein A. Tawbi, M.D., Ph.D., et al., Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. N Engl J Med 2022; 386:24-34 DOI: 10.1056/NEJMoa2109970 
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